Chłoniaki nie-Hodgkina

Chłoniaki są to choroby nowotworowe, w których następuje nieprawidłowy rozrost komórek układu limfoidalnego (chłonnego).

Układ chłonny człowieka jest to zespół komórek, tkanek, naczyń i narządów wyspecjalizowanych w rozpoznawaniu i eliminacji mikroorganizmów, struktur białkowych oraz komórek obcych lub własnych, ale poważnie zmienionych. Układ naczyń chłonnych ma charakter otwarty; naczynia chłonne (limfatyczne) rozpoczynają się w przestrzeniach międzykomórkowych śródtkankowych, łączą się w naczynia o coraz większym świetle, prowadzą do węzłów chłonnych, w których płyn śródtkankowy zawarty w naczyniach (chłonka) podlega filtracji (wychwytywaniu antygenów – cząsteczek mogących wywoływać reakcje odpornościowe). Naczynia odprowadzające chłonkę z węzłów chłonnych łączą się w kolejne naczynia zbiorcze, które ostatecznie tworzą przewód piersiowy mający ujście do żyły głównej górnej, gdzie chłonka wraca do układu krążenia krwi.

Do narządów limfatycznych należą, oprócz wspomnianych węzłów chłonnych, także grasica, migdałki (tkanka limfatyczna gardła tworząca pierścień Waldeyera), skupienia tkanki limfatycznej w błonie śluzowej jelit (kępki Peyera) śledziona oraz szpik kostny. Grasica jest centralnym narządem limfatycznym, w którym we wczesnym okresie życia następuje przekształcanie i dojrzewanie układu limfocytów T odpowiedzialnych za odporność komórkową (realizowaną przez komórki cytotoksyczne) . Rolę narządu centralnego dla układu limfocytów B odpowiedzialnych za odporność humoralną (realizowaną przez wyspecjalizowane komórki plazmatyczne zdolne do produkcji przeciwciał swoistych – specyficznych tylko wobec określonego antygenu) pełni u człowieka szpik kostny. Śledziona pełni rolę eliminującą krwinki czerwone, białe i płytkowe, które są uszkodzone lub osiągnęły swój kres życia, oraz jest miejscem produkcji przeciwciał, zwłaszcza przeciwko bakteriom posiadających otoczki.

Zasadniczą strukturą spełniającą funkcje układu chłonnego jest grudka chłonna (występująca w węzłach chłonnych i innych narządach limfatycznych). W części centralnej grudki chłonnej znajduje się ośrodek rozmnażania grudki chłonnej, w którym limfocyty B po zetknięciu się z antygenem, na który są przygotowane zareagować, ulegają przemianie i podziałom komórkowym, a następnie przekształcaniu do komórek plazmatycznych wydzielających swoiste przeciwciała. W otoczeniu grudki chłonnej znajduje się strefa płaszcza, a najbardziej zewnętrznie – strefa brzeżna. W strefie płaszcza znajdują się drobne limfocyty pamięci, które w przeszłości powstały w wyniku przemiany komórki wyjściowej pod wpływem spotkania antygenu.

 chłoniaki

 

Chłoniak grudkowy

Co to jest chłoniak grudkowy

Chłoniak grudkowy jest chorobą nowotworową wywodzącą się z limfocytów B grudek chłonnych. Jest najbardziej typowym przykładem chłoniaków o przebiegu przewlekłym. Stanowi on 20-30% wszystkich chłoniaków w krajach zachodnich, w Polsce – do ok. 10% (przyczyna tej różnicy występowania nie jest wyjaśniona). Średnia wieku w czasie zachorowania przekracza 60 lat. Jest to nowotwór limfocytów B wywodzących się z ośrodków rozmnażania grudek chłonnych węzła chłonnego o charakterystycznej budowie guzkowej w obrazie mikroskopowym.

Odrębną jednostką chorobową jest chłoniak z ośrodków rozmnażania pierwotny skórny – najczęstsza (60%) postać skórnego chłoniaka z komórek B. Wiąże się z bardzo dobrym rokowaniem i rzadko wymaga leczenia chemioterapią.

Charakterystyczną cechą komórek tego chłoniaka jest przemieszczenie genów i nadmierna aktywność genu BCL-2, który blokuje mechanizmy programowanej śmierci komórki (apoptoza – biologiczny mechanizm eliminujący komórki niebezpiecznie uszkodzone) i powoduje nadmierne wydłużenie życia zmienionych nowotworowo komórek. Istotnym czynnikiem wpływającym na przebieg choroby jest wzajemne oddziaływanie między komórkami chłoniaka a komórkami układu odpornościowego w mikrośrodowisku węzła chłonnego. Przewaga komórek T, w tym komórek o funkcji regulatorowej, wiąże się z przebiegiem łagodnym, natomiast przewaga komórek o funkcjach zapalnych (monocyty, komórki wspomagające, np. dendrytyczne) wiąże się z przebiegiem bardziej agresywnym.

Czynniki ryzyka

Nie są znane czynniki ryzyka zachorowania o potwierdzonym znaczeniu w powstawaniu tego nowotworu.

Objawy, wczesne wykrycie

Charakterystyczną cechą tych chłoniaków jest długotrwały, często bezobjawowy przebieg naturalny choroby. Około połowa chorych w chwili rozpoznania nie wykazuje objawów lub oznak aktywności choroby, które nakazywałyby podjęcie leczenia, a rozpoznanie jest ustalane w wyniku przypadkowego zwrócenia uwagi na powiększone węzły chłonne. U ponad połowy chorych objawy lub dolegliwości spowodowane chorobą nigdy nie występują i nie wpływa ona na naturalny czas życia chorego. W przeważającej większości przypadków choroba jest uogólniona w chwili rozpoznania, zajęcie szpiku występuje u około 60% chorych. Średnia przeżycia chorych wynosi 7-10 lat, ale blisko 20% chorych przeżywa 20 lat i więcej. Jednak charakterystyczne jest występowanie nawrotów choroby ze stałą częstością w dowolnie długim czasie obserwacji. W około 20% przypadków następuje przemiana chłoniaka w postać o większej złośliwości – sytuacja ta wiąże się ze znacznym pogorszeniem rokowania.

Typy morfologiczne

Aktualna klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia wyróżnia na podstawie obrazu morfologicznego stopniowanie od stopnia I do IIIB na podstawie liczby komórek pobudzonych (centroblastów) w polu widzenia mikroskopu oraz ich układu tkankowego (komórki w rozproszeniu lub tworzące lite pola komórek). Chłoniak grudkowy w stopniu IIIB wykazuje cechy podobne do chłoniaków agresywnych i powinien być traktowany tak jak chłoniaki rozlane z dużych komórek B. Pozostałe stopnie morfologiczne chłoniaka grudkowego nie mają znaczenia praktycznego.

Stadia zaawansowania

Stadium zaawansowania choroby określa się według klasyfikacji Ann Arbor na podstawie liczby i umiejscowienia zajętych okolic węzłowych oraz obecności objawów systemowych. Oprócz stadium zaawansowania, ustala się również obecność niepomyślnych czynników rokowniczych, które pozwalają na określenie stopnia ryzyka związanego z chorobą (tak zwany wskaźnik FLIPI – Follicular Lymphoma International Prognostic Index): wiek powyżej 60 lat, stadium zaawansowania III lub IV, liczba zajętych okolic węzłowych powyżej 4, aktywność dehydrogenazy mleczanowej w surowicy powyżej normy, stężenie hemoglobiny poniżej 12 g/dl.

Diagnostyka

Rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego i immunohistochemicznego (barwienie specyficznych znaczników komórek) węzła chłonnego. Węzeł chłonny powinien być pobrany w całości wraz z torebką. Jeżeli jest możliwość wyboru, należy pobrać węzeł szyjny lub nadobojczykowy. Punkcja aspiracyjna cienkoigłowa (pobranie cienką igłą komórek nowotworu) i badanie cytologiczne (komórkowe) uzyskanego materiału nie powinny być podstawą rozpoznania chłoniaka, bowiem badanie to nie pozwala na ocenę struktury tkankowej nowotworu, co jest najczęściej niezbędne do sprecyzowania typu chłoniaka. Jednak punkcja cienkoigłowa jest bardzo przydatna w odróżnianiu zmian przetrwałych po leczeniu i nawrotu choroby, a także może być podstawą ustalenia rozpoznania w połączeniu z wykonaniem cytometrii przepływowej i ustalenia immunofenotypu komórek nowotworowych (oznaczanie specyficznych znaczników na powierzchni pojedynczych komórek przepływających przed cienką wiązką laserową za pomocą specjalistycznego badania) . Ta metoda jest wysoce precyzyjna, czuła i wiarygodna, a ponadto może być wykonana w krótkim czasie (kilka godzin) w przeciwieństwie do rutynowego badania mikroskopowego. Rozpoznanie mikroskopowe nie powinno sprawiać trudności i opiera się na stwierdzeniu nowotworowych komórek B z ośrodków rozmnażania grudek chłonnych i budowy guzkowej nacieku nowotworowego w węźle chłonnym.

Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka grudkowego zgodnie z wymogami aktualnej klasyfikacji należy ocenić stan zaawansowania choroby.

Badania diagnostyczne niezbędne do ustalenia stopnia zaawansowania chłoniaka obejmują:

● wywiad lekarski,

● ocenę stanu sprawności,

● badanie lekarskie,

● badania krwi: morfologia krwi z rozmazem, badania biochemiczne (dehydrogenaza mleczanowa, beta-2-mikroglobulina, enzymy wątrobowe, wskaźniki nerkowe, glukoza, kwas moczowy, proteinogram – szczegółowe badanie białek krwi),

● badania obrazowe,

● biopsję (pobranie) szpiku.

W celu wykrycia wszystkich zmian węzłowych i ewentualnych narządowych wykonuje się badania obrazowe – optymalnie tomografię komputerową szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie tomograficzne PET nie jest zalecane w przypadku chłoniaka grudkowego.

Ponadto przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania wirusologiczne krwi w kierunku wirusów wątrobowych (zapalenia wątroby typu B i C) oraz wirusa HIV.

Leczenie

Niezależnie od stadium zaawansowania i czynników rokowniczych, decyzja o podjęciu leczenia przeciwnowotworowego powinna zależeć od ewentualnego występowania objawów, dolegliwości lub powikłań choroby. Należą do nich: objawy ucisku na inne narządy ze strony masywnych zmian węzłowych, niewydolność szpiku z powodu jego zajęcia chłoniakiem, masywne zajęcie śledziony, postępujący szybko przebieg choroby, upośledzenie funkcji narządów wewnętrznych z powodu chłoniaka i rzadko występujące objawy systemowe (gorączka powyżej 38°C, ubytek masy ciała powyżej 10%, zlewne poty nocne).

Jeżeli te objawy lub powikłania nie występują, leczenie przeciwnowotworowe nie jest wskazane, a jedynie czujna obserwacja – badania kontrolne co 3-4 miesiące.

W rzadkich przypadkach rozpoznania chłoniaka grudkowego w stadium ograniczonym (I-II) bez zmiany masywnej (wielkość powyżej 7 cm) uznanym postępowaniem standardowym jest napromienianie okolicy zajętej. W przeważającej większości przypadków napromienianie prowadzi do wieloletniego, niekiedy całkowitego i trwałego ustąpienia choroby.

W przypadkach, w których leczenie systemowe (chemioterapią) jest konieczne, optymalną metodą jest immunochemioterapia (chemioterapia stosowana łącznie z przeciwciałem o nazwie rytuksymab, wiążącym się z limfocytami B za pośrednictwem cząsteczki CD20). Najczęściej jest stosowana chemioterapia wg programu (o skrócie od pierwszych liter stosowanych leków) CVP lub CHOP (cytostatyki – cyklofosfamid, winkrystyna, prednison z lub bez doksorubicyny). Leczenie to pozwala na uzyskanie całkowitego lub częściowego cofnięcia się choroby u większości chorych, które wynosi przeciętnie 3-5 lat. Najmniej dukuczliwym leczeniem jest stosowanie jednego leku doustnie  – cyklofosfamidu lub chlorambucilu, które jest dobrym rozwiązaniem dla chorych w zaawansowanym wieku lub z licznymi schorzeniami towarzyszącymi. Takie leczenie można stosować łącznie z podawaniem przeciwciała  anty-CD20.

W nawrocie choroby, podobnie jak w leczeniu początkowym, decyzja o wdrożeniu leczenia powinna być podjęta w razie występowania objawów lub powikłań choroby, po podsumowaniu korzyści i możliwych działań niepożądanych u poszczególnych chorych. W leczeniu pierwszego nawrotu można stosować ten sam program immunochemioterapii co w leczeniu pierwotnym, o ile czas do nawrotu był dłuższy niż 12 miesięcy. Przy oporności nowotworu na uprzednio stosowane leki istnieje szereg możliwych opcji: przeciwciało przeciwko CD20 i programy chemioterapii z zastosowaniem leków, takich jak fludarabina, kladrybina, bendamustyna lub inne programy wielolekowe.

U chorych w wieku poniżej 65 lat, u których istotną rolę w kwalifikacji do leczenia odgrywa możliwość uzyskania jak najdłuższego wycofania choroby, dobrą opcję stanowi konsolidacja (utrwalenie efektu leczniczego) z zastosowaniem chemioterapii w wysokich dawkach połączonej z przeszczepieniem własnych komórek krwiotwórczych. Wówczas w leczeniu pierwszego nawrotu wskazane jest unikanie fludarabiny i kladrybiny, które zmniejszają szansę zebrania odpowiedniej liczby komórek krwiotwórczych do przeszczepienia.

Zarówno w pierwszej, jak i w kolejnych próbach leczenia, wykazano ostatnio w wyniku badań, że zastosowanie leczenia podtrzymującego przeciwciałem  anty-CD20 (rytuksymab) w rytmie 1 podania co 2-3 miesiące przez 2 lata znacząco wydłuża czas wolny od nawrotu choroby. Jest to leczenie stosunkowo mało obciążające, które istotnie wpływa pozytywnie na jakość życia przez znaczące wydłużenie wycofania się chłoniaka.

W leczeniu konsolidującym wycofanie się (remisję) chłoniaka może mieć również zastosowanie przeciwciała sprzężonego z pierwiastkiem promieniotwórczym (na przykład z itrem 90 – ibritumomab tiuksetanu), które stosuje się jednorazowo po podaniu 2 dawek rytuksymabu w celu zablokowania krążących komórek z receptorem CD20. Itr 90 wytwarza promieniowanie beta o wysokiej energii, penetrujące na odległość kilku milimetrów i powodujące zniszczenie komórek, z którymi łączy się przeciwciało, a także komórek w sąsiedztwie. Jest to leczenie bardzo skuteczne, ale obciążone ryzykiem długotrwałego uszkodzenia szpiku; chorzy po licznych chemioterapiach mogą nie odnieść korzyści z tego leczenia. Przeszkodą w jego zastosowaniu jest też zajęcie szpiku przez chłoniaka w stopniu większym niż 25%.

Po leczeniu

Istotnym elementem opieki nad chorym po leczeniu jest wsparcie psychologiczne w celu ułatwienia powrotu do normalnego życia, rozwiązania przewlekłego stresu i wznowienia pełnienia ról społecznych.

Pomocą w tej dziedzinie może być udział w grupie wsparcia czy w stowarzyszeniu, jak na przykład Stowarzyszenie Sowie Oczy (http://www.sowieoczy.pl) lub Stowarzyszenie Przyjaciół Chorych na Chłoniaki „Przebiśnieg” (http://www.przebisnieg.org).

Prewencja

Obecnie nie ma jednoznacznie określonych metod zapobiegania powstawaniu tego nowotworu.

 

Chłoniaki strefy brzeżnej 

Co to jest chłoniak  strefy brzeżnej?

Chłoniak strefy brzeżnej jest chorobą nowotworową wywodzącą się z limfocytów B strefy brzeżnej grudki chłonnej ośrodka rozmnażania limfocytów.

Około 10-15% wszystkich chłoniaków stanowią właśnie chłoniaki strefy brzeżnej, które mogą występować w postaci węzłowej lub pozawęzłowej. W postaci pozawęzłowej – często występującej w żołądku, tarczycy, oczodole, płucach – chłoniaki te są określane jako nowotwory typu MALT (związane z tkanką chłonną błon śluzowych narządów). Chłoniaki strefy brzeżnej, podobnie jak grudkowe, wykazują przebieg powolny i przez długi czas mogą nie powodować dolegliwości. Chłoniaki te stanowią około połowę wszystkich chłoniaków pierwotnie umiejscowionych w żołądku.

Czynniki ryzyka

Infekcje niektórymi czynnikami zakaźnymi mogą zwiększać ryzyko zachorowania na chłoniaki. Dotychczasowe badania wskazują, że poniższe infekcje mogą zwiększać ryzyko chłoniaków:

● Wirus Epstein-Barr (EBV).

● Bakteria Helicobacter pylori.

● Ludzki wirus T-limfotropowy (HTLV-1).

● Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).

Objawy, wczesne wykrycie

Chłoniaki typu MALT występują w niemal wszystkich umiejscowieniach, poza węzłami chłonnymi, najczęściej w żołądku, płucach, tarczycy, śliniankach oraz – rzadziej – w oczodole, spojówkach, gruczołach łzowych, sutku, grasicy, nerce i pęcherzu moczowym. U większości chorych w chwili rozpoznania stwierdza się zmianę ograniczoną do jednego umiejscowienia, chociaż zajęcie okolicznych węzłów chłonnych jest częste w przypadkach chłoniaków żołądka i ślinianek. Rzadko występuje uogólnione zajęcie węzłów chłonnych lub szpiku. Przebieg choroby jest zwykle łagodny, często bezoobjawowy. Objawy mogą stopniowo łagodnie narastać. Choroba może długo pozostawać w postaci ograniczonej.

Typy morfologiczne

Wyróżniamy 2 postaci tych chłoniaków:

● Węzłowa – jest początkowo umiejscowiona jedynie w węzłach chłonnych.

● W postaci pozawęzłowej, często występującej w żołądku, tarczycy, oczodole i płucach, chłoniaki te są określane jako nowotwory typu MALT (związane z tkanką chłonną błon śluzowych narządów).

Szczególną postacią pozawęzłowego chłoniaka strefy brzeżnej, w której leczenie operacyjne może być wskazane, jest pierwotny chłoniak śledzionowy. Choroba w tym rozpoznaniu obejmuje obniżenie liczby wszystkich krwinek, powiększenie śledziony i zajęcie szpiku. Stwierdzono związek powstania tej postaci chłoniaka z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C oraz związek aktywności choroby z liczbą kopii wirusa. Rozpoznanie ustala się na podstawie pobrania szpiku i/lub cytometrii (specjalistycznego  badania komórek chłoniaka z użyciem promieni lasera) krwi obwodowej u chorego z powiększeniem śledziony. Wskazaniem do leczenia jest istotna niedokrwistość, małopłytkowość i/lub obniżenie liczby białych krwinek lub dolegliwości ze strony śledziony. Jeżeli obecność wirusa C jest potwierdzona, wskazana jest konsultacja specjalisty chorób wątroby w sprawie wskazań do leczenia przeciwwirusowego (leki, takie jak interferon alfa, rybawiryna). Jeżeli nie ma wskazań do leczenia przeciwwirusowego, a występują objawy chłoniaka, wówczas postępowaniem z wyboru jest usunięcie śledziony. Zabieg ten zwykle prowadzi do pełnej poprawy wskaźników morfologii krwi, nawet jeżeli utrzymuje się istotne zajęcie szpiku przez chłoniaka.

Stadia zaawansowania

Stadium zaawansowania choroby określa się według klasyfikacji Ann Arbor na podstawie liczby i umiejscowienia zajętych okolic węzłowych oraz obecności objawów systemowych.

Diagnostyka

Rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego i immunohistochemicznego (barwienie specyficznych znaczników komórek) węzła chłonnego lub tkanki pozawęzłowej. Węzeł chłonny powinien być pobrany w całości wraz z torebką. Jeżeli jest możliwość wyboru, należy pobrać węzeł szyjny lub nadobojczykowy. Punkcja aspiracyjna cienkoigłowa (pobranie cienką igłą komórek nowotworu) i badanie cytologiczne (komórkowe) uzyskanego materiału nie powinny być podstawą rozpoznania chłoniaka, ponieważ badanie to nie pozwala na ocenę struktury tkankowej nowotworu, co jest najczęściej niezbędne do sprecyzowania typu chłoniaka. Jednak punkcja cienkoigłowa jest bardzo przydatna w odróżnianiu zmian przetrwałych po leczeniu i nawrotu choroby, a także może być podstawą ustalenia rozpoznania w połączeniu z wykonaniem cytometrii przepływowej i ustalenia immunofenotypu komórek nowotworowych (oznaczanie specyficznych znaczników na powierzchni pojedynczych komórek przepływających przed cienką wiązką laserową za pomocą specjalistycznego badania) . Ta metoda jest wysoce precyzyjna, czuła i wiarygodna, a ponadto może być wykonana w krótkim czasie (kilka godzin) w przeciwieństwie do rutynowego badania mikroskopowego. W przypadku chłoniaka śledzionowego, rozpoznanie ustala np. na podstawie badania szpiku i/lub cytometrii przepływowej krwi obwodowej. W razie wskazań do splenektomii, rozpoznanie potwierdza badanie histopatologiczne i immunohistochemiczne śledziony.

Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka zgodnie z wymogami aktualnej klasyfikacji należy ocenić stan zaawansowania choroby.

Badania diagnostyczne niezbędne do ustalenia stopnia zaawansowania chłoniaka obejmują:

● wywiad lekarski,

● ocenę stanu sprawności,

● badanie lekarskie,

● badania krwi: morfologia krwi z rozmazem, badania biochemiczne (dehydrogenaza mleczanowa, beta-2-mikroglobulina, enzymy wątrobowe, wskaźniki nerkowe, glukoza, kwas moczowy, proteinogram – szczegółowe badanie białek krwi),

● badania obrazowe,

● biopsję (pobranie) szpiku.

W celu wykrycia wszystkich zmian węzłowych i ewentualnych narządowych wykonuje się badania obrazowe – optymalnie badanie tomografii komputerowej szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie tomograficzne PET nie jest zalecane w przypadku chłoniaka strefy brzeżnej.

Ponadto przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania wirusologiczne krwi w kierunku wirusów wątrobowych (zapalenia wątroby typu B i C) oraz wirusa HIV.

Leczenie

W przypadkach chłoniaków strefy brzeżnej obowiązuje, podobnie jak w przypadku chłoniaków grudkowych, zasada oceny wskazań do leczenia systemowego (immunochemioterapia); jeżeli nie ma objawów, dolegliwości lub powikłań choroby, wskazana jest czujna obserwacja i zaniechanie leczenia przeciwnowotworowego.

Chłoniaki układu MALT wykazują tendencję do nawrotów lub postępu choroby w innych umiejscowieniach tego układu. W razie braku odpowiedzi chłoniaka na leczenie bakterii lub nawrotu choroby oraz w przypadkach niezwiązanych z zakażeniem, wskazane i skuteczne jest leczenie systemowe, podobne jak stosowane w leczeniu innych chłoniaków o niskim stopniu złośliwości, na przykład chłoniaku grudkowym, (immunochemioterapia, np. schemat R-CVP).

W związku z postępami leczenia systemowego leczenie operacyjne chłoniaków pierwotnych żołądka straciło uzasadnienie i powinno być zarezerwowane do sytuacji szczególnych, takich jak wyjątkowa oporność choroby na immunochemioterapię lub powikłania (krwawienie, perforacja), które jednak występują dość rzadko. Rozważając ewentualne wskazania do zabiegu operacyjnego należy pamiętać, że nawet częściowe usunięcie żołądka jest zabiegiem znacznie okaleczającym, który może prowadzić zarówno do ostrych powikłań zagrażających życiu chorego, jak i powikłań późnych w postaci nieprawidłowego funkcjonowania żołądka, niedokrwistości megaloblastycznej i/lub zespołu neurologicznego w następstwie niedoboru witaminy B12 wchłanianej za pomocą czynnika produkowanego przez żołądek. Alternatywną wobec leczenia operacyjnego przypadków opornych jest radioterapia.

Po leczeniu/grupy wsparcia

Istotnym elementem opieki nad chorym po leczeniu jest wsparcie psychologiczne w celu ułatwienia powrotu do normalnego życia, rozwiązania przewlekłego stresu i wznowienia pełnienia ról społecznych.

Pomocą w tej dziedzinie może być udział w grupie wsparcia czy w stowarzyszeniu, jak np. Stowarzyszenie Sowie Oczy (http://www.sowieoczy.pl) lub Stowarzyszenie Przyjaciół Chorych na Chłoniaki „Przebiśnieg” (http://www.przebisnieg.org).

Prewencja

Obecnie nie ma jednoznacznie określonych metod zapobiegania powstawaniu tego nowotworu.

 

Chłoniak z komórek płaszcza  (C83.1)

Co to jest chłoniak z komórek płaszcza?

Chłoniak z komórek płaszcza (płaszcz – strefa zewnętrzna grudki chłonnej, w której znajdują się małe limfocyty, głównie pamięci) jest chorobą nowotworową limfocytów B, wykazującą cechy z pogranicza chłoniaków o przebiegu przewlekłym i agresywnym, stanowiącą około 6-10% wszystkich chłoniaków.

Czynniki ryzyka

Występuje głównie u ludzi starszych w siódmej dekadzie życia.

Objawy, wczesne wykrycie

Najczęściej jest rozpoznawany w postaci uogólnionej z zajęciem węzłów chłonnych, śledziony, wątroby i szpiku, z przewagą zachorowań u mężczyzn. Objawy to: powiększenie węzłów chłonnych i często związany z tym ucisk i uszkodzenie okolicznych narządów, zajęcie przez chłoniaka wątroby i śledziony mogące wywołać ból brzucha oraz uszkodzenie tych narządów, zajęcie szpiku wywołujące jego niewydolność oraz objawy niedokrwistości, małopłytkowości oraz zakażenia w wyniku obniżenia liczby białych krwinek. W fazie białaczkowej może przypominać przewlekłą białaczkę limfocytową. W około 1/3 przypadków ma postać pozawęzłową, głównie w przewodzie pokarmowym, a wówczas ma postać mnogiej polipowatości jelit.. Chłoniak ten charakteryzuje się nawrotowym przebiegiem i szybko postępującą opornością na leczenie.

Typy morfologiczne

W aktualnej klasyfikacji, chłoniak ten jest określony jako nowotwór wywodzący się z limfocytów B, zbudowany z jednorodnych małych lub średnich komórek, z nieregularnym jądrem wykazującym obecność cząsteczki o nazwie cyklina D1. Chłoniak ten jest bardzo podobny do chłoniaka strefy brzeżnej i chłoniaka z małych limfocytów. W chwili rozpoznania choroba występuje zwykle w stadium uogólnionym, z zajęciem węzłów chłonnych, szpiku, krwi, przewodu pokarmowego i śledziony, ale chorzy są zazwyczaj w dobrym stanie sprawności. Ostatnio zidentyfikowano odmianę choroby o powolnym i skąpoobjawowym przebiegu, występującą u ok. 15% chorych na chłoniaka z komórek płaszcza. Charakteryzuje się ona obecnością komórek chłoniaka w krwi obwodowej i zajęciem przewodu pokarmowego, zazwyczaj bez zmian węzłowych, oraz dodatkowymi cechami w specjalistycznych badaniach molekularnych. Chorzy na tę odmianę mogą nie wymagać leczenia przez dłuższy czas od rozpoznania.

Stadia zaawansowania

Stadium zaawansowania choroby określa się według klasyfikacji Ann Arbor na podstawie liczby i umiejscowienia zajętych okolic węzłowych oraz obecności objawów systemowych.

Diagnostyka

Rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego i immunohistochemicznego (barwienie specyficznych znaczników komórek) węzła chłonnego. Charakterystyczna jest nadmierna ekspresja białka regulującego cykl komórkowy – cykliny D1 wynikająca z translokacji chromosomowej t(11;14). W rutynowym badaniu mikroskopowym węzła chłonnego lub wycinka innej tkanki (migdałek, błona śluzowa przewodu pokarmowego) często dochodzi do pomyłek, w szczególności z rozpoznaniem chłoniaka z małych limfocytów B/przewlekłej białaczki limfocytowej. Węzeł chłonny powinien być pobrany w całości wraz z torebką. Jeżeli jest możliwość wyboru, należy pobrać węzeł szyjny lub nadobojczykowy. Punkcja aspiracyjna cienkoigłowa (pobranie cienką igłą komórek nowotworu) i badanie cytologiczne (komórkowe) uzyskanego materiału nie powinny być podstawą rozpoznania chłoniaka, ponieważ badanie to nie pozwala na ocenę struktury tkankowej nowotworu, co jest najczęściej niezbędne do sprecyzowania typu chłoniaka. Jednak punkcja cienkoigłowa jest bardzo przydatna w odróżnianiu zmian przetrwałych po leczeniu i nawrotu choroby, a także może być podstawą ustalenia rozpoznania w połączeniu z wykonaniem cytometrii przepływowej i ustalenia immunofenotypu komórek nowotworowych (oznaczanie specyficznych znaczników na powierzchni pojedynczych komórek przepływających przed cienką wiązką laserową za pomocą specjalistycznego badania) . Ta metoda jest wysoce precyzyjna, czuła i wiarygodna, a ponadto może być wykonana w krótkim czasie (kilka godzin) w przeciwieństwie do rutynowego badania mikroskopowego.

Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka zgodnie z wymogami aktualnej klasyfikacji należy ocenić stan zaawansowania choroby.

Badania diagnostyczne niezbędne do ustalenia stopnia zaawansowania chłoniaka obejmują:

● wywiad lekarski,

● ocenę stanu sprawności,

● badanie lekarskie,

● badania krwi: morfologia krwi z rozmazem, badania biochemiczne (dehydrogenaza mleczanowa, beta-2-mikroglobulina, enzymy wątrobowe, wskaźniki nerkowe, glukoza, kwas moczowy, proteinogram – szczegółowe badanie białek krwi),

● badania obrazowe,

● biopsję (pobranie) szpiku.

W celu wykrycia wszystkich zmian węzłowych i ewentualnych narządowych wykonuje się badania obrazowe – optymalnie tomografię komputerową szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie tomograficzne PET nie jest zalecane w przypadkach chłoniaka z komórek płaszcza.

Ponadto przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania wirusologiczne krwi w kierunku wirusów wątrobowych (zapalenia wątroby typu B i C) oraz wirusa HIV.

Leczenie

Leczenie stosowane standardowo w innych przypadkach chłoniaków z komórek B – indolentnych (o przebiegu powolnym, przewlekłe) lub agresywnych – przynosi jedynie krótkotrwałą poprawę.

Ze względu na ograniczoną skuteczność leczenia standardowego optymalnym postępowaniem jest włączanie chorych na chłoniaka z komórek płaszcza do kontrolowanych badań klinicznych. Ostatnio zakończono dwa duże badania, które dotyczyły chorych na tego chłoniaka w wieku poniżej 65 lat i chorych starszych, które przyczyniły się do określenia aktualnego standardu leczenia tej jednostki chorobowej.

U chorych młodszych wykazano, że optymalnym sposobem leczenia jest indukcja remisji (spowodowanie wycofania się choroby) z zastosowaniem chemioterapii standardowej wg programu R-CHOP (leki: rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednison) stosowanej naprzemiennie z programem chemioterapii zawierającym wysokie dawki leku cytostatycznego – arabinozydu cytozyny, a po uzyskaniu całkowitego lub częściowego wycofania się choroby konsolidacja (utrwalenie wycofania się choroby) z zastosowaniem napromieniania całego ciała i chemioterapii w wysokich dawkach, a następnie przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych.

U chorych na chłoniaka z komórek płaszcza w stadium zaawansowania większym niż I i w wieku starszym niż 60 lat, niekwalifikujących się do przeszczepienia własnych komórek krwiotwórczych, wykazano, że optymalnym leczeniem jest uzyskanie remisji choroby za pomocą standardowego programu immunochemioterapii R-CHOP, a po uzyskaniu remisji choroby – leczenie podtrzymujące przeciwciałem przeciwko cząsteczce CD20 na powierzchni komórek chłoniaka (rytuksymab) w rytmie 1 podanie co 2 miesiące do czasu postępu choroby.

Obecnie są przygotowywane badania kliniczne nowej generacji w celu poprawy wyników leczenia przez połączenie optymalnych programów wyłonionych w wyniku właśnie zakończonych badań z nowymi lekami o unikalnym działaniu, np. inhibitory proteasomu, a także z lekami o działaniu wpływającym na układ odpornościowy, np. lenalidomid.

Aktualne jest stwierdzenie, że optymalnym sposobem postępowania z chorymi na tego chłoniaka jest włączanie ich do kontrolowanych badań klinicznych.

Po leczeniu

Istotnym elementem opieki nad chorym po leczeniu jest wsparcie psychologiczne w celu ułatwienia powrotu do normalnego życia, rozwiązania przewlekłego stresu i wznowienia pełnienia ról społecznych.

Pomocą w tej dziedzinie może być udział w grupie wsparcia lub stowarzyszeniu, jak na przykład Stowarzyszenie Sowie Oczy (http://www.sowieoczy.pl) czy Stowarzyszenie Przyjaciół Chorych na Chłoniaki „Przebiśnieg” (http://www.przebisnieg.org).

Prewencja

Obecnie nie ma jednoznacznie określonych metod zapobiegania powstawaniu tego nowotworu.

 

Chłoniak rozlany z dużych komórek B  (C83.8)

Co to jest chłoniak rozlany z dużych komórek B?

Chłoniak rozlany z dużych komórek B jest chorobą nowotworową wywodzącą się z limfocytów B. Jest on najczęściej występującą postacią chłoniaka agresywnego u dorosłych i stanowi ok. 30% chłoniaków. Jest to choroba o zróżnicowanych cechach klinicznych, morfologicznych i genetycznych; obejmuje szereg postaci, których wspólną cechą morfologiczną jest przewaga dużych komórek, a kliniczną – stosunkowo krótki, dynamiczny przebieg choroby. W około 50% przypadków choroba jest pierwotnie umiejscowiona w węzłach chłonnych, a w pozostałych przypadkach w strukturach pozawęzłowych – żołądek, migdałki, śledziona, grasica, skóra, tkanki miękkie, tarczyca, gonady, kości i mózgowie.

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka zachorowania i przyczyna choroby nie są znane.

Objawy, wczesne wykrycie

Choroba rozpoczyna się wystąpieniem szybko rosnącej masy węzłowej lub pozawęzłowej (około 40% przypadków, najczęściej nosogardło i żołądek), zwykle wywołującej objawy miejscowe, a niekiedy także systemowe (gorączka, poty nocne, chudnięcie – około 30% przypadków). Zajęcie jednej okolicy występuje w około 25%, zajęcie szpiku – w około 15%, mózgu – w 5-30% przypadków w zależności od czynników ryzyka (podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej w surowicy, umiejscowienia pozawęzłowe, jądro, zatoki).

Chłoniaki z dużych komórek B postępują szybko, bez leczenia choroba prowadzi do objawów wtórnych (uciskowe, systemowe uszkodzenia narządowe) w czasie tygodni, najwyżej kilku miesięcy. W przypadkach pierwotnej lokalizacji pozawęzłowej, chłoniaki te mogą przyjmować maskę innych nowotworów pierwotnych odpowiednich narządów.

Typy morfologiczne

Morfologicznie komórki nowotworu to limfocyty B, których wielkość jądra komórkowego jest równa lub większa wielkości jądra makrofaga (dużej krwinki białej) lub jest dwukrotnie większa niż prawidłowy limfocyt. Chłoniaki te wywodzą się z limfocytów ośrodków rozmnażania grudek chłonnych lub z limfocytów, które opuściły te ośrodki. Komórki nowotworowe zawierają liczne zmiany genetyczne. Chłoniak z dużych komórek B u chorych na AIDS jest związany z zakażeniem wirusem EBV, a w postaci pierwotnie wysiękowej – z wirusem HHV-8. W obrębie chłoniaka z dużych komórek B można wyróżnić wiele podtypów.

Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B jest odrębną jednostką chorobową, zbliżoną pod względem biologicznym do chłoniaka z dużych komórek B i chłoniaka Hodgkina. Występuje często u młodych kobiet, powoduje masywne zajęcie śródpiersia i może być stanem naglącym ze względu na objawy uciskowe struktur naczyniowych i oddechowych klatki piersiowej. Jeżeli nie występują dodatkowe czynniki ryzyka – zmiana masywna, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej –  wyniki leczenia stosowanego w leczeniu chłoniaka z dużych komórek B są podobne. Jednak jeżeli te czynniki występują (ok. 60% przypadków), wówczas leczenie powinno być bardziej intensywne, podobne do stosowanego w leczeniu chłoniaka Burkitta.

Stadia zaawansowania

Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka, zgodnie z wymogami aktualnej klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia, należy ocenić stan zaawansowania choroby.

Stadium zaawansowania choroby określa się według klasyfikacji Ann Arbor na podstawie liczby i umiejscowienia zajętych okolic węzłowych oraz obecności objawów systemowych. Oprócz stadium zaawansowania, ustala się również obecność niepomyślnych czynników rokowniczych: wiek, stopień sprawności, stadium zaawansowania, liczbę umiejscowień pozawęzłowych choroby oraz aktywność dehydrogenazy mleczanowej w surowicy, które umożliwiają ustalenie grupy ryzyka według międzynarodowego wskaźnika rokowniczego (IPI).

Diagnostyka

Rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego z immunohistochemią (dodatkowe barwienia specyficznych molekuł komórek nowotworowych) węzła chłonnego (cały węzeł lub wycinek) lub tkanki pozawęzłowej. W obrazie mikroskopowym charakterystyczny jest rozlany naciek dużych komórek o wielkości jądra dwukrotnie przekraczającej wielkość prawidłowego limfocyta, całkowicie zacierający budowę węzła chłonnego. Jeżeli materiał jest niediagnostyczny, należy wykonać powtórną biopsję wycinającą. Punkcja aspiracyjna cienkoigłowa (nakłucie cienką igłą węzła) nie jest zalecaną metodą pozyskiwania materiału do rozpoznania wyjściowego. Jednak w szczególnych okolicznościach (stany naglące, brak możliwości biopsji operacyjnej) oraz w ośrodkach o odpowiednim doświadczeniu w zakresie cytometrii przepływowej (specjalistyczne badanie pojedynczych komórek nowotworowych za pomocą wiązek laseru) i diagnostyki chłoniaków, łączna ocena komórek rozmazu uzyskana metodą punkcji aspiracyjnej cienkoigłowej z oceną metodą cytometrii przepływowej pobranych komórek jest wystarczająca do ustalenia rozpoznania tego chłoniaka.

W przypadku guza śródpiersia (chłoniaka pierwotnego śródpiersia) metodą pozyskania materiału diagnostycznego z wyboru jest mediastinoskopia (badanie specjalnym wziernikiem ze szczypczykami zawartości śródpiersia przez nacięcie w okolicy szyi) lub fiberotorakoskopia z pobraniem wycinka z klatki piersiowej specjalnym urządzeniem pod kontrolą wzroku. Torakotomia (otwarcie chirurgiczne klatki piersiowej) diagnostyczna powinna być rozważana jedynie w wyjątkowych sytuacjach. Najczęstszą przyczyną guzów śródpiersia u ludzi młodych jest chłoniak Hodgkina, pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B i chłoniak limfoblastyczny z komórek T.

W przypadkach zmian w obrębie jamy brzusznej – węzły chłonne przestrzeni zaotrzewnowej, wnęki wątroby, okolicy dużych naczyń brzusznych, bez powiększenia węzłów chłonnych obwodowych– zwykle nieuniknione jest wykonanie laparotomii diagnostycznej (chirurgiczne otwarcie jamy brzusznej). Wprawdzie badanie komórek materiału uzyskanego metodą nakłucia igłą przez powłoki brzucha pod kontrolą USG lub tomografii komputerowej jest wystarczające do rozpoznania nowotworu nabłonkowego, jednak w przypadkach chłoniaka jest rzadko skuteczne. Jedynie pobranie obfitego materiału tkankowego do badania z zastosowaniem cytometrii przepływowej jest metodą dającą powodzenie diagnostyczne. Wysoce przydatną metodą diagnostyczną, jest laparoskopia (wziernikowanie jamy brzusznej z małego cięcia) z pobraniem wycinka węzła chłonnego pod kontrolą wzroku. Dodatkową zaletą tej metody jest możliwość uzyskania obfitego materiału oraz możliwość inspekcji znacznej części jamy brzusznej w celu oceny zasięgu choroby.

Chłoniak z dużych komórek B może być pierwotnie umiejscowiony w ośrodkowym układzie nerwowym, najczęściej w substancji białej płatów czołowych i skroniowych mózgu, ale również w głębokich strukturach mózgowia. W celu ustalenia rozpoznania konieczna jest biopsja stereotaktyczna (nakłucie igłą po wykonaniu badań obrazowych w celu dokładnego namierzenia guza). Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego niezwykle rzadko umożliwia rozpoznanie, jedynie przy zajęciu opon mózgowych.

W przypadkach pierwotnego chłoniaka rozlanego z dużych komórek B jądra w celu ustalenia rozpoznania zazwyczaj konieczne jest wykonanie usunięcia jądra.

Gdy występują 2 czynniki ryzyka (podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej w surowicy i więcej niż 1 umiejscowienie pozawęzłowe choroby) lub pierwotne umiejscowienie w jądrze, oczodole, zatokach przynosowych lub okolicy przykręgosłupowej, wskazane jest wykonanie nakłucia lędźwiowego (pobranie cienką igłą płynu mózgowo-rdzeniowego) i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu wykluczenia zajęcia chłoniakiem ze względu na podwyższone ryzyko w tych przypadkach.

W celu wykrycia wszystkich zmian węzłowych i ewentualnych narządowych wykonuje się badania obrazowe – tomografię komputerową szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie FDG-PET/CT nie jest konieczne w diagnostyce wstępnej, jednak ponieważ jest zalecane do oceny odpowiedzi na leczenie, wykonanie tego badania przed leczeniem jest pożądane dla oceny stanu wyjściowego do porównania z badaniem po leczeniu. Ponadto czułość badania PET/CT jest większa niż CT.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania wirusologiczne krwi w kierunku wirusów wątrobowych (HBV i HCV) oraz HIV, a także ocenić wydolność mięśnia serca (EKG, echokardiografia – badanie sondą USG serca). Celem tych badań jest ustalenie ewentualnych okoliczności obciążających, które mogą mieć wpływ na tolerancję leczenia standardowego i wymagać jego modyfikacji w celu uniknięcia powikłań.

Leczenie

Celem leczenia chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, podobnie jak w przypadku chłoniaka Hodgkina, jest trwałe wyleczenie w pierwszym podejściu leczniczym.

Zasadniczą metodą leczenia jest immunochemioterapia z zastosowaniem przeciwciała wiążącego się z cząsteczką CD20 umiejscowioną w błonie komórkowej limfocytów B (rytuksymab) oraz chemioterapii wielolekowej (leki cytostatyczne, takie jak cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednison – program R-CHOP). Stosuje się 6 do 8 cykli leczenia. Prawdopodobieństwo przeżycia 5-letniego po takim leczeniu wynosi od 50 do ponad 90%, zależnie od wyjściowych czynników rokowniczych.

Gdy występują zmiany masywne (wymiar zmiany powyżej 7 cm) lub znaczne zaawansowanie choroby, przed rozpoczęciem właściwego leczenia rozpoczyna się leczenie wstępne z zastosowaniem kortykosteroidów (hormonów kory nadnerczy) i cyklofosfamidu w niskich, podzielonych na mniejsze części dawkach, aby zapobiec groźnym powikłaniom metabolicznym wynikającym z gwałtownego rozpadu tkanek nowotworowych (zespół rozpadu guza). Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie i monitorowanie czynności życiowych i funkcji metabolicznych chorego.

W przypadkach zajęcia płynu mózgowo-rdzeniowego konieczne jest rozszerzenie programu leczenia o leki przekraczające barierę krew/płyn mózgowo-rdzeniowy. Optymalną metoda jest stosowanie metotreksatu w wysokich dawkach dożylnie. Podawanie metotreksatu dokanałowo nie zapewnia stężeń terapeutycznych leku w całym ośrodkowym układzie nerwowym.

Ocena odpowiedzi na leczenie powinna być przeprowadzona z zastosowaniem badania PET/CT po upływie 6-8 tygodni od zakończenia leczenia. Negatywny wynik badania (nieobecność ognisk podwyższonej aktywności metabolicznej) oznacza osiągnięcie całkowitej remisji, nawet przy obecności przetrwałych zmian anatomicznych (pozostania podejrzanej tkanki w badaniu tomograficznym) i najprawdopodobniej wyleczenie. Obecność zmian aktywnych metabolicznie po leczeniu może oznaczać oporność choroby na leczenie lub wynik fałszywie dodatni. W takiej sytuacji należy dążyć do sprawdzenia zmiany aktywnej metabolicznie, najlepiej metodą nakłucia i badania mikroskopowego.

Gdy uzyskano całkowitą remisję choroby, rokowanie jest bardzo dobre – w 60-90% przypadków remisja jest trwała i chorzy mogą być uznani za wyleczonych. W dalszym postępowaniu wskazana jest obserwacja polegająca na okresowych badaniach kontrolnych (co 3 miesiące w pierwszym roku, co 6 miesięcy przez dalsze 2 lata, a następnie 1 raz w roku) obejmujących badanie lekarskie i badania krwi (morfologia z rozmazem, dehydrogenaza mleczanowa, badania biochemiczne). Badania obrazowe (tomografia, USG) wykonuje się jedynie w razie podejrzenia nawrotu choroby. W szczególności w ramach badań kontrolnych nie jest zalecane powtarzanie badania tomograficznego PET.

Gdy występuje oporność na leczenie lub nawrót choroby, wskazane jest zastosowanie chemioterapii drugiej linii (zawierającej leki uprzednio niestosowane), a po uzyskaniu ponownego cofnięcia się (całkowitego lub nawet częściowego) przeprowadzenie leczenia konsolidującego (utrwalającego remisję chłoniaka) z zastosowaniem chemioterapii w wysokich dawkach i przeszczepienia własnych komórek krwiotwórczych. Komórki krwiotwórcze pozyskuje się z krwi obwodowej pacjenta w trakcie chemioterapii drugiej linii metodą aferezy komórkowej (z wykorzystaniem aparatu do rozdzielania komórek połączonego z układem żylnym pacjenta za pomocą odpowiedniego cewnika wprowadzonego do żyły głównej górnej przez wkłucie podobojczykowe). Komórki krwiotwórcze są po ich uzyskaniu przechowywane w głębokim zamrożeniu do czasu wykorzystania po zakończeniu leczenia drugiej linii.

W razie kolejnych nawrotów choroby stosowane są inne programy chemioterapii.

Po leczeniu

Istotnym elementem opieki nad chorym po leczeniu jest wsparcie psychologiczne w celu ułatwienia powrotu do normalnego życia, rozwiązania przewlekłego stresu i wznowienia pełnienia ról społecznych.

Pomocą w tej dziedzinie może być udział w grupie wsparcia lub czy stowarzyszeniu, np. Stowarzyszenie Sowie Oczy (http://www.sowieoczy.pl/).

Prewencja

Obecnie nie ma jednoznacznie określonych metod zapobiegania powstawaniu tego nowotworu.

 

Chłoniak Burkitta (C83.7)

Co to jest chłoniak Burkitta?

Chłoniak Burkitta jest najbardziej złośliwym nowotworem układu chłonnego, wywodzącym się z dojrzałych limfocytów B ośrodków rozmnażania grudek chłonnych o niezwykle szybkiej dynamice podziałów komórek. Charakteryzuje się blisko 100% odsetkiem komórek mnożących się, najkrótszym wśród nowotworów czasem podwojenia masy (około 26 godzin), burzliwym przebiegiem choroby, bezpośrednio zagrażającym życiu w ciągu kilku tygodni od wystąpienia pierwszych objawów. Chłoniak Burkitta stanowi około 2% wszystkich przypadków chłoniaków w USA i w Europie, z tym, że u dzieci ten odsetek wynosi 20-50%, a u chorych zakażonych wirusem HIV – około 40%.

Czynniki ryzyka

Nie są znane czynniki ryzyka zachorowania o potwierdzonym znaczeniu w powstawaniu tego nowotworu z tym, że endemiczne występowanie tego chłoniaka w obszarze Afryki równikowej oraz Papui Nowej Gwinei pokrywa się z obszarem wysokiej częstości zachorowań na malarię.

Objawy, wczesne wykrycie

Obraz chorobowy tego chłoniaka wykazuje pewne różnice w zależności od wieku chorych i obszaru geograficznego. Typowy obraz choroby w obszarach endemicznych (geograficznie ograniczonych obszarach zwiększonego występowania) to szybko rosnący guz żuchwy lub jamy brzusznej u dziecka w wieku 5-8 lat. Guzy żuchwy powstają w sąsiedztwie zawiązków zębowych. To umiejscowienie jest rzadkie w przypadkach sporadycznych. W przypadkach lokalizacji brzusznej często zajęta jest okolica jelit i okoliczne węzły chłonne z towarzyszącym wysiewem do wolnego płynu w otrzewnej, nerki oraz jajniki. Wątroba i śledziona są rzadko zajęte. Pierwotne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego – płynu mózgowo-rdzeniowego, nerwów czaszkowych lub kanału kręgowego z porażeniem obu kończyn dolnych – występuje w około 40% przypadków endemicznych. Zajęciu nerwów czaszkowych często nie towarzyszy obecność komórek chłoniaka w płynie mózgowo-rdzeniowym. Częste jest zajęcie oczodołu, szczęki, kości, ślinianek, tarczycy, piersi u dziewcząt w okresie pokwitania i kobiet w czasie laktacji. Zajęcie szpiku występuje w 7-8%.

W USA i w Europie najczęściej występuje umiejscowienie brzuszne, niekiedy prowadzące do niedrożności jelit. Zajęciu przewodu pokarmowego rzadko towarzyszy krwawienie lub perforacja, ponieważ naciek szerzy się wzdłuż ściany narządu w obszarze zajmowanym w warunkach prawidłowych przez tkankę chłonną towarzyszącą błonie śluzowej. W około 40% przypadków choroba ma postać guza w prawym dole biodrowym. W przypadkach, w których zmiana w jamie brzusznej prowadzi do niedrożności, często masa nowotworu jest mała, a dramatyczne objawy prowadzą do szybkiej interwencji chirurgicznej i rozpoznania choroby.

Typy morfologiczne

Rozpoznanie postaci typowej na podstawie badania mikroskopowego i immunohistochemii (dodatkowych „barwień”) zwykle nie sprawia trudności, ale są odmiany trudne do odróżnienia od chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. Konieczne jest wykazanie obecności specyficznych zaburzeń genetycznych w komórkach chłoniaka.

Stadia zaawansowania

Stadium zaawansowania choroby określa się według klasyfikacji Ann Arbor na podstawie liczby i umiejscowienia zajętych okolic węzłowych oraz obecności objawów systemowych.

Diagnostyka

Diagnostyka chłoniaka Burkitta powinna być prowadzona bardzo energicznie, tak aby leczenie mogło być podjęte możliwie niezwłocznie, ponieważ ten rodzaj chłoniaka należy do stanów naglących, podobnie jak ostre białaczki. Rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego i immunohistochemicznego (barwienie specyficznych znaczników komórek) węzła chłonnego lub tkanki pozawęzłowej. Węzeł chłonny powinien być pobrany w całości wraz z torebką. Jeżeli jest możliwość wyboru, należy pobrać węzeł szyjny lub nadobojczykowy. Punkcja aspiracyjna cienkoigłowa (pobranie cienką igłą komórek nowotworu) i badanie cytologiczne (komórkowe) uzyskanego materiału nie powinno być podstawą rozpoznania chłoniaka, ponieważ to nie pozwala na ocenę struktury tkankowej nowotworu, co jest najczęściej niezbędne do sprecyzowania typu chłoniaka. Jednak punkcja cienkoigłowa jest bardzo przydatna w odróżnianiu zmian przetrwałych po leczeniu i nawrotu choroby, a także może być podstawą ustalenia rozpoznania w połączeniu z wykonaniem cytometrii przepływowej i ustalenia immunofenotypu komórek nowotworowych (oznaczanie specyficznych znaczników na powierzchni pojedynczych komórek przepływających przed cienką wiązką laserową za pomocą specjalistycznego badania). Ta metoda jest wysoce precyzyjna, czuła i wiarygodna, a ponadto może być wykonana w krótkim czasie (kilka godzin) w przeciwieństwie do rutynowego badania mikroskopowego.

Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka zgodnie z wymogami aktualnej klasyfikacji należy ocenić stan zaawansowania choroby.

Badania diagnostyczne niezbędne do ustalenia stopnia zaawansowania chłoniaka obejmują: wywiad lekarski, ocenę stanu sprawności, badanie lekarskie, badania krwi: morfologia krwi z rozmazem, badania biochemiczne (dehydrogenaza mleczanowa, beta-2-mikroglobulina, enzymy wątrobowe, wskaźniki nerkowe, glukoza, kwas moczowy, elektrolity (sód, potas, wapń, fosforany) oraz badania obrazowe i biopsję (pobranie) szpiku.

W celu wykrycia wszystkich zmian węzłowych i ewentualnych narządowych wykonuje się badania obrazowe – optymalnie tomografię komputerową szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie PET/CT nie jest zalecane w przypadkach chłoniaka Burkitta.

Ponadto przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania wirusologiczne krwi w kierunku wirusów wątrobowych (zapalenia wątroby typu B i C) oraz wirusa HIV.

Odróżnienie chłoniaka Burkitta od chłoniaka rozlanego z dużych komórek B jest bardzo ważne, ponieważ leczenie uważane za standardowe dla chłoniaka z dużych komórek B jest zdecydowanie nieskuteczne w chłoniaku Burkitta.

Leczenie

Szybki przebieg cyklu komórkowego i  apoptoza (programowana śmierć) komórek w tym nowotworze powodują, że już przed leczeniem, a zwłaszcza w jego początkowej fazie, często dochodzi do zaburzeń metabolicznych z powodu masywnego rozpadu komórek i do niewydolności nerek w przypadkach o znacznym zaawansowaniu (tak zwany zespół rozpadu guza). Dynamika choroby i wynikające z niej ryzyko groźnych powikłań, takich jak zamknięcie górnych dróg oddechowych, niedrożność mechaniczna przewodu pokarmowego, zamknięcie dróg moczowych, niewydolność nerek z powodu zaburzeń metabolicznych, porażenie obu kończyn dolnych w następstwie ucisku rdzenia kręgowego, wymagają niezwłocznego rozpoczęcia optymalnego leczenia. Chłoniak Burkitta, podobnie jak ostre białaczki, powinien być traktowany jako stan naglący w onkologii. Z drugiej strony te same cechy choroby, które są odpowiedzialne za jej burzliwy przebieg, powodują również wyjątkową podatność na chemioterapię.

W podejściu do chorych na tego chłoniaka najważniejsze jest szybkie ustalenie wiarygodnego rozpoznania, leczenie zespołu rozpadu guza (nawodnienie, obniżenie stężenia kwasu moczowego, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych) i przekazanie chorego do ośrodka doświadczonego w stosowaniu intensywnej chemioterapii. Podejmowanie heroicznych zabiegów usunięcia narządu rodnego lub żołądka pogarsza szanse chorych na wyleczenie. Bardzo złożone programy chemioterapii stosowane obecnie w leczeniu tej choroby dają szanse wyleczenia rzędu 70-90%. Zawierają one, obok wielu leków cytostatycznych w wysokich dawkach przeciwciało anty-CD20 (rytuksymab).

Po leczeniu

Istotnym elementem opieki nad chorym po leczeniu jest wsparcie psychologiczne w celu ułatwienia powrotu do normalnego życia, rozwiązania przewlekłego stresu i wznowienia pełnienia ról społecznych. Częstym problemem u tych zazwyczaj młodych osób jest stan zbliżony do zespołu stresu pourazowego. Burzliwy przebieg choroby w okresie przed ustaleniem rozpoznania i podjęciem leczenia, a następnie zazwyczaj bardzo szybki powrót do zdrowia powodują uraz psychiczny utrudniający powrót do normalnego funkcjonowania nawet przez długie lata po zakończeniu leczenia.

Pomocą w tej dziedzinie może być udział w grupie wsparcia lub stowarzyszeniu, jak np. Stowarzyszenie Sowie Oczy (http://www.sowieoczy.pl/ lub Stowarzyszenie Przyjaciół Chorych na Chłoniaki „Przebiśnieg” (http://www.przebisnieg.org).

Prewencja

Obecnie nie ma jednoznacznie określonych metod zapobiegania powstawaniu tego nowotworu.

 

Chłoniaki z obwodowych limfocytów T (C84.4)

Co to jest chłoniak z obwodowych limfocytów T

Chłoniak z obwodowych limfocytów T jest chorobą nowotworową wywodzącą się z limfocytów T. Chłoniaki z obwodowych komórek T stanowią zaledwie 10-12% chłoniaków u dorosłych w Europie i Ameryce, natomiast występują znacznie częściej w krajach Azji. Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia wyróżnia szereg odrębnych zespołów chorobowych.

Czynniki ryzyka

Nie są znane czynniki ryzyka zachorowania o potwierdzonym znaczeniu w powstawaniu tego nowotworu.

Objawy, wczesne wykrycie

Choroba często rozpoczyna się wystąpieniem powiększonych węzłów chłonnych lub zajęciem innych narządów, czasami wywołuje objawy miejscowe i/lub systemowe (gorączka, poty nocne, chudnięcie). W przebiegu chłoniaków z obwodowych komórek T często występuje zespół hemofagocytozy (niszczenia krwinek przez makrofagi i monocyty – komórki krwi usuwające mikroorganizmy i martwe tkanki), objawiający się gorączką, hepatosplenomegalią (powiększeniem wątroby i śledziony), cechami uszkodzenia wątroby, małopłytkowością i erytrofagocytozą (obecnością czerwonych krwinekwewnątrz makrofagów) widoczną w preparatach szpiku, a niekiedy innych tkanek. Zespół ten jest uważany za szczególnie typowy dla chłoniaka z komórek T, chociaż może występować w przebiegu infekcji wirusowych.

Typy morfologiczne

Wyróżniane są różne typy tej choroby, takie jak:

Chłoniak angioimmunoblastyczny

Występuje w starszym wieku w postaci uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych, często z zajęciem wątroby i śledziony, gorączką, zaczerwienieniem skóry, niedokrwistością hemolityczną, wysoką liczną eozynofili i poliklonalną hipergammaglobulinemią (wysokimi wartościami gammaglobulin wielu rodzajów).

Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek ALK-dodatni oraz ALK-ujemny

Występuje w dwóch głównych formach: pierwotnie skórnej i systemowej. Postać systemowa jest jedną z częstszych postaci chłoniaków z komórek T, występuje najczęściej w młodym wieku i wiąże się z dobrym rokowaniem, szczególnie w przypadkach z  zaburzeniem genetycznym – translokacją t(2;5) i wykazaniem obecności kinazy ALK. Postać pierwotnie skórna występuje w formie pojedynczych lub mnogich guzków skórnych i wiąże się z bardzo dobrym rokowaniem.

Ziarniniak grzybiasty

Jest rzadkim chłoniakiem skóry , którego komórki wykazują charakterystyczną skłonność do tworzenia ognisk w obrębie naskórka (tzw. ropnie Pautriera). Zmiany skórne mają postać plamek, grudek, nacieków lub zmian guzowatych. Z czasem choroba szerzy się do węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych. Charakteryzuje się wyjątkowo długim przebiegiem. Postać rozpoznana we wczesnej fazie plamkowej praktycznie nie zmienia spodziewanego przeżycia dla danej grupy wiekowej.

Zespół Sézary’ego

Jest agresywną odmianą ziarniniaka grzybiastego. Charakteryzuje się uogólnionym zaczerwienieniem skóry, łuszczeniem dłoni i stóp, skrajnym świądem, wczesnym zajęciem węzłów chłonnych i krwi przez komórki o wielopłatowym jądrze. Rokowanie jest znacznie gorsze niż w przypadkach ziarniniaka grzybiastego.

Chłoniak pozawęzłowy z komórek T/NK typu nosowego

Jest względnie nowo opisaną chorobą. Charakteryzuje się niszczącym wzrostem w zakresie nosogardła, zatok i podstawy czaszki, często w postaci owrzodzeń lub zmian polipowatych. W obrazie morfologicznym występuje rozległa martwica i zajęcie naczyń.

Chłoniak jelitowy z komórek T

Jest najgorzej rokującą postacią pierwotnego chłoniaka przewodu pokarmowego. Zwykle bywa związany z enteropatią (glutenową) – nietolerancją glutenu w pożywieniu i zespołem złego wchłaniania. Początek choroby może wiązać się z perforacją w jednym lub licznych miejscach jelita cienkiego.

Stadia zaawansowania

Stadium zaawansowania choroby określa się według klasyfikacji Ann Arbor na podstawie liczby i umiejscowienia zajętych okolic węzłowych oraz obecności objawów systemowych.

Diagnostyka

Rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego i immunohistochemicznego (barwienie specyficznych struktur białkowych na powierzchni komórek) węzła chłonnego lub wycinka skóry lub zajętego przez chłoniaka narządu. Węzeł chłonny powinien być pobrany w całości wraz z torebką. Jeżeli jest możliwość wyboru, należy pobrać węzeł szyjny lub nadobojczykowy. Punkcja aspiracyjna cienkoigłowa (pobranie cienką igłą komórek nowotworu) i badanie cytologiczne (ocena pojedynczych komórek) uzyskanego materiału nie powinny być podstawą rozpoznania chłoniaka, ponieważ badanie to nie pozwala na ocenę struktury tkankowej nowotworu, co jest najczęściej niezbędne do sprecyzowania typu chłoniaka. Jednak punkcja cienkoigłowa jest bardzo przydatna w odróżnianiu zmian przetrwałych po leczeniu i nawrotu choroby, a także może być podstawą ustalenia rozpoznania w połączeniu z wykonaniem cytometrii przepływowej i ustalenia immunofenotypu komórek nowotworowych (oznaczanie specyficznych znaczników na powierzchni pojedynczych komórek przepływających przed cienką wiązką laserową za pomocą specjalistycznego badania). Ta metoda jest wysoce precyzyjna, czuła i wiarygodna, a ponadto może być wykonana w krótkim czasie (kilka godzin) w przeciwieństwie do rutynowego badania mikroskopowego.

Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka zgodnie z wymogami aktualnej klasyfikacji należy ocenić stan zaawansowania choroby.

Badania diagnostyczne niezbędne do ustalenia stopnia zaawansowania chłoniaka obejmują:

● wywiad lekarski,

● ocenę stanu sprawności,

● badanie lekarskie,

● badania krwi: morfologia krwi z rozmazem, badania biochemiczne (dehydrogenaza mleczanowa, beta-2-mikroglobulina, enzymy wątrobowe, wskaźniki nerkowe, glukoza, kwas moczowy, proteinogram – szczegółowe badanie białek krwi),

● badania obrazowe,

● biopsję (pobranie) szpiku.

W celu wykrycia wszystkich zmian węzłowych i ewentualnych narządowych wykonuje się badania obrazowe – optymalnie tomografię komputerową szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie tomograficzne PET nie jest zalecane w chłoniaku z obwodowych limfocytów T.

Ponadto przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania wirusologiczne krwi w kierunku wirusów wątrobowych (zapalenia wątroby typu B i C) oraz wirusa HIV.

Leczenie

Chłoniaki z obwodowych komórek T wykazują w większości ograniczoną podatność na chemioterapię. Po początkowej reakcji na chemioterapię choroba zaczyna nawracać i postępować. Chłoniaki skórne początkowo można leczyć metodami miejscowymi, zwłaszcza z zastosowaniem naświetlania ultrafioletem A i doustnych środków uczulających na światło  (PUVA – psoralen + ultrafiolet A). W leczeniu systemowym stosuje się interferon alfa, pochodne kwasu retynowego (beksaroten), przeciwciało anty-CD25 sprzężone z toksyną (denileukin diftitoks) oraz inhibitory deacetylazy histonowej (romidepsyna). Chemioterapia z zastosowaniem cytostatyków wykazuje ograniczoną skuteczność. Poszukiwanie optymalnego sposobu leczenia systemowego jest przedmiotem wielu badań.

Prowadzone są liczne badania zmierzające do opracowania nowych leków działających wybiórczo na szlaki molekularne o specyficznie zaburzonej funkcji w tej grupie chorób.

Wiele spośród tych badań zakończyło się sukcesem. Ostatnio zarejestrowano w USA i w UE przeciwciało skierowane przeciwko cząsteczce CD30 sprzężone z cytostatykiem, wykazujące znaczącą aktywność w odniesieniu do chłoniaków anaplastycznych nawrotowych, w których występuje cząsteczka CD30.

Po leczeniu

Istotnym elementem opieki nad chorym po leczeniu jest wsparcie psychologiczne w celu ułatwienia powrotu do normalnego życia, rozwiązania przewlekłego stresu i wznowienia pełnienia ról społecznych.

Pomocą w tej dziedzinie może być udział w grupie wsparcia lub stowarzyszeniu, jak np. Stowarzyszenie Sowie Oczy (http://www.sowieoczy.pl/) lub Stowarzyszenie Przyjaciół Chorych na Chłoniaki „Przebiśnieg” (http://www.przebisnieg.org).

Prewencja

Obecnie nie ma jednoznacznie określonych metod zapobiegania powstawaniu tego nowotworu.