Leki przeciwnowotworowe

Celem ogólnoustrojowego (systemowego) stosowania leków przeciwnowotworowych jest zniszczenie lub przynajmniej zahamowanie wzrostu wszystkich ognisk nowotworu w organizmie. Ze względu na mechanizm działania leki te można podzielić na:

● klasyczne leki toksyczne dla komórek (cytotoksyczne – chemioterapia),

● leki działające poprzez zahamowanie lub wzmocnienie działania określonych hormonów (hormonoterapia),

● leki ukierunkowane molekularnie (celowane),

● leki stymulujące układ immunologiczny (immunoterapia).

Najczęściej leki przeciwnowotworowe stosuje się dożylnie lub doustnie, w wybranych sytuacjach istnieje również możliwość ich podawania w inny sposób – domięśniowo, podskórnie, do kanału rdzenia kręgowego lub do jam ciała. Zamierzone działanie przeciwnowotworowe leków zależy od indywidualnej wrażliwości nowotworu (często nie można jej dokładnie przewidzieć, nawet dla określonego typu guza), ale również od osiągnięcia odpowiedniego ich stężenia w surowicy krwi i w określonych narządach.

Chemioterapia

Rozwój tej grupy leków przeciwnowotworowych był związany z obserwacjami uszkodzenia szpiku kostnego po ekspozycji personelu wojskowego na substancje chemiczne stosowane w czasie I i II wojny światowej. W kolejnych latach substancje te były stosowane u chorych na nowotwory wywodzące się z układu krwiotwórczego, a następnie u chorych na inne nowotwory. Doprowadziło to do powstania nowej specjalizacji – onkologii klinicznej – zajmującej się systemowym leczeniem nowotworów.

Podstawowym mechanizmem działania leków cytotoksycznych (uszkadzających komórki) jest zahamowanie podziałów komórkowych przez uszkodzenie nici DNA, upośledzenie syntezy kwasów nukleinowych potrzebnych do budowy nici DNA lub zahamowanie prawidłowego podziału komórkowego.

Leki te działają na wszystkie szybko dzielące się komórki w ustroju, przede wszystkim komórki guza, ale również komórki prawidłowych tkanek, takich jak szpik kostny czy przewód pokarmowy. Z tego względu większość leków cytotoksycznych posiada charakterystyczne działania niepożądane. Należą do nich między innymi:

● leukopenia (spadek poziomu leukocytów – komórek układu odpornościowego),

● anemia (spadek poziomu hemoglobiny),

● trombocytopenia (spadek poziomu płytek krwi),

● łysienie,

● uszkodzenie błon śluzowych,

● niepłodność.

Ponadto niektóre leki charakteryzują się wyższym ryzykiem uszkodzenia określonych narządów, np. serca (antracykliny), nerek (cisplatyna) lub płuc (bleomycyna).

Grupy leków cytotoksycznych

● Leki alkilujące. Historycznie najstarsza grupa leków cytotoksycznych, powodująca uszkodzenia DNA w wyniku reakcji chemicznej.

Przykładowe leki: busulfan, chlorambucyl, cyklofosfamid, ifosfamid, temozolomid. Leki te są stosowane w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego, jak również szeregu guzów litych, w tym mięsaków i nowotworów ośrodkowego układu nerwowego.

● Analogi platyny. Podstawowym mechanizmem działania tej grupy leków jest uszkodzenie DNA poprzez tworzenie nieprawidłowych wiązań pomiędzy związkami platyny a nicią DNA.

Przykładowe leki: cisplatyna, karboplatyna i oksaliplatyna. Leki z tej grupy są szeroko stosowane w większości guzów litych, w tym w leczeniu raka płuca, raka jajnika i nowotworów przewodu pokarmowego.

● Antymetabolity. Leki z tej grupy działają poprzez zahamowanie działania enzymów uczestniczących w syntezie kwasów nukleinowych lub poprzez wbudowywanie się w miejsce strukturalnie związków tworzących DNA i RNA.

Przykładowe leki: metotreksat, 5-fluorouracyl, kapecytabina, arabinozyd cytozyny, fludarabina, kladrybina, gemcytabina, pemetreksed. Leki te znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego oraz większości guzów litych.

● Inhibitory topoizomerazy. Topoizomeraza jest wspólną nazwą dla kilku enzymów uczestniczących w zmianach struktury dwuniciowego DNA, niezbędnych w trakcie procesów powielenia DNA. Enzymy te są potrzebne do prawidłowej syntezy DNA oraz transkrypcji genów. Zahamowanie ich prawidłowego działania powoduje efekt przeciwnowotworowy.

Przykładowe leki: topotekan i irynotekan,  etopozyd i tenipozyd. Hamowanie topoizomerazy jest jednym z głównych mechanizmów działania antracyklin, leków pochodzenia roślinnego, do których należy doksorubicyna i epirubicyna. Leki z grupy antracyklin posiadają bardzo szerokie spektrum działania, obejmujące między innymi pośrednie uszkodzenia DNA poprzez reakcje z udziałem wolnych rodników.

● Inhibitory wrzeciona mitotycznego.Wspólną cechą tej grupy leków jest działanie hamujące proces prawidłowego podziału komórkowego. Taksoidy są grupą leków pochodzenia roślinnego, powodujące stabilizację wrzeciona mitotycznego i zahamowanie podziału. Pochodne barwinka są również lekami pochodzenia roślinnego,  powodującymi destabilizację i zniszczenie struktur umożliwiających podział.

Przykładowe leki: taksoidy – docetaksel i paklitaksel – są szeroko stosowane m. in. w leczeniu raka piersi, raka płuca i raka jajnika; alkaloidy barwinka – winkrystyna, winblastyna, winorelbina – są stosowane między innymi w leczeniu raka płuca, nowotworów jądra i chłoniaków.

Podstawowe pojęcia dotyczące chemioterapii

● Chemioterapia indukcyjna lub neoadjuwantowa – oznacza zastosowanie chemioterapii przed podjęciem leczenia miejscowego (chirurgii lub radioterapii) w celu zmniejszenia masy guza i zmniejszenia ryzyka rozsiewu nowotworu.

● Chemioterapia skojarzona z radioterapią (równoczasowa) – oznacza podawanie leków cytotoksycznych w trakcie radioterapii w celu wykorzystania efektu zwiększonej promieniowrażliwości guza. Równoczasowe stosowanie chemioterapii w trakcie radioterapii może również zmniejszyć ryzyko rozsiewu nowotworu.

● Chemioterapia uzupełniająca (adjuwantowa) – oznacza zastosowanie leków cytotoksycznych po zakończeniu leczenia miejscowego (najczęściej chirurgii) w celu zmniejszenia ryzyka rozsiewu i zwiększenia szansy na wyleczenie.

● Chemioterapia paliatywna – oznacza zastosowanie leków cytotoksycznych w celu przedłużenia życia chorego, przy braku możliwości wyleczenia.

● Chemioterapia wielolekowa – oznacza skojarzone zastosowanie wielu leków cytotoksycznych w tym samym czasie w celu osiągnięcia maksymalnego efektu przeciwnowotworowego. Leki kojarzone są w określone schematy na zasadzie zestawienia substancji o największej skuteczności przeciwnowotworowej i różnych działaniach niepożądanych.

Schematy podawane są w postaci cykli stosowanych w określonych odstępach czasu (np. co 3 tygodnie). Kontynuacja leczenia jest możliwa pod warunkiem ustąpienia działań niepożądanych, w tym przede wszystkim spadku liczby komórek układu odpornościowego we krwi, ocenianych w badaniu morfologii krwi.

● Regresja (remisja) nowotworu oznacza znaczące zmniejszenie objętości guza pod wpływem leczenia systemowego. Do oceny odpowiedzi nowotworu na leczenie stosuje się wystandaryzowane kryteria, uwzględniające pomiar nowotworu w badaniach obrazowych (np. tomografii komputerowej) i w badaniu przedmiotowym.

Hormonoterapia

Wzrost niektórych nowotworów jest uzależniony od obecności hormonów; leczenie hamujące bądź stymulujące działanie określonych hormonów wywołuje efekt przeciwnowotworowy w przypadkach raka piersi, raka prostaty czy raka tarczycy. Zastosowanie hormonów sterydowych ma ponadto wpływ anabolizujący, zmniejszający spadek masy ciała charakterystyczny dla wielu zaawansowanych nowotworów. Hormonoterapia charakteryzuje się wieloma zaletami w porównaniu z innymi metodami leczenia systemowego. Do podstawowych jej zalet należy wysoka skuteczność oraz dobra tolerancja leczenia.  Przykładem hormonoterapii raka piersi jest zastosowanie tamoksyfenu, doustnego inhibitora receptorów estrogenowych.

Leczenie ukierunkowane molekularnie (celowane)

Leki ukierunkowane molekularnie (celowane) stanowią szeroką grupę substancji o działaniu przeciwnowotworowym, wykorzystującą w swoim działaniu hamowanie molekularnych mechanizmów powstawania i progresji nowotworów. Przykładami takich mechanizmów jest przekazywanie sygnału dotyczącego podziału komórek nowotworowych przez nieprawidłowe białka lub angiogeneza nowotworowa – powstawanie naczyń krwionośnych i limfatycznych w obrębie guza.

Rozwój leków ukierunkowanych molekularnie (ang. targeted therapies) jest obecnie bardzo intensywny, w ostatnich latach zarejestrowano kilkadziesiąt nowych substancji, a kilkaset znajduje się na różnych etapach badań klinicznych.

Leki te należą do dwóch klas:

● przeciwciał monoklonalnych – cząsteczek wiążących się specyficznie z danym białkiem i prowadzących albo do jego zniszczenia, albo do reakcji układu immunologicznego na tę strukturę,

● inhibitorów kinaz – substancji hamujących przebieg istotnych reakcji biochemicznych w komórce.

Rozwój tych leków stał się możliwy dzięki głębszemu poznaniu biologii molekularnej nowotworów oraz dzięki rozwojowi biotechnologii i farmacji.

Przeciwciała monoklonalne stosowane w onkologii są wytwarzane za pomocą technologii wykorzystującej mysie komórki, stąd mogą zawierać fragmenty mysiego białka. Jednakże dzięki postępowi biotechnologii w ostatnich latach udało się znacznie ograniczyć lub wyeliminować zawartość mysiego białka, co ma na celu zmniejszenie ryzyka powstawania działań niepożądanych. W zależności od procentowego udziału białka ludzkiego w budowie przeciwciała jego nazwa przyjmuje odpowiednią końcówkę. I tak:

● -momab (białko mysie, np. tositumomab),

● -symab (białko chimeryczne zawierające 50-90% białka ludzkiego, np. cetuksymab),

● -zumab (ponad 90% białka ludzkiego, np. trastuzumab).

Nazwy drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz zawierają końcówkę -nib (np. erlotynib, imatynib).

Skuteczność leków ukierunkowanych molekularnie jest bardzo różna. Są w tej grupie leki znacząco zwiększające szanse na wyleczenie chorego, jak również leki o znacznie mniejszej skuteczności, stosowane w leczeniu paliatywnym. Leki celowane są związane z odmiennym niż klasyczna chemioterapia profilem działań niepożądanych, np. w postaci nasilonej wysypki czy zaburzeń hormonalnych. Objawy uboczne zależą od wybiórczego charakteru leku i indywidualnej wrażliwości chorego. Niektóre leki z tej grupy cechują się znaczącymi powikłaniami, inne są bardzo dobrze tolerowane.

U podstawy działania niektórych leków ukierunkowanych molekularnie leżą nieprawidłowości genomu nowotworu. Stwierdzenie takich zaburzeń za pomocą specjalistycznych badań genetycznych guza jest niezbędnym warunkiem określenia wrażliwości na lek. Testy te są wykonywane w specjalistycznych laboratoriach molekularnych, ściśle współpracujących lub będących częścią laboratoriów patomorfologicznych.

Immunoterapia

Wykorzystywanie układu immunologicznego poprzez jego stymulację do rozpoznawania nowotworu jako obcego intruza w organizmie było od dawna tematem wielu badań w onkologii. Jak dotąd, immunoterapia nowotworów nie doczekała się jednak wielu zastosowań praktycznych. Postęp immunologii doprowadził do głębszego poznania mechanizmów regulacji układu immunologicznego, co może mieć w najbliższej przyszłości znaczenie dla skuteczniejszego leczenia nowotworów. W fazie badań klinicznych znajduje się obecnie wiele nowych, obiecujących leków wzmacniających układ immunologiczny, w tym szczepionek przeciwnowotworowych.