Nerwy obwodowe i autonomiczny układ nerwowy

Co to jest nowotwór złośliwy nerwów obwodowych i autonomicznego układu nerwowego?

Nowotwory złośliwe nerwów obwodowych i autonomicznego układu nerwowego (układ nerwowy zarządzający organami wewnętrznymi oraz przemianą materii) stanowią różnorodną grupę chorób nowotworowych powstających z komórek tworzących nerwy i zwoje nerwowe (skupiska komórek nerwowych), a także osłonki nerwów obwodowych. Ze względu na wielokierunkowe możliwości przekształcania się płodowych komórek struktur nerwowych nowotwory te odznaczają się złożonym obrazem mikroskopowym. Poszczególne struktury obwodowego i autonomicznego układu nerwowego stanowią punkt wyjścia następujących nowotworów:

● nerwy i osłonki nerwów obwodowych – złośliwy nowotwór wywodzący się z osłonek nerwów obwodowych (ze skrótu angielskiej nazwy zwyczajowo określany MPNST),

● zwoje nerwowe współczulne i przywspółczulne (nerwy współczulne w dużym uproszczeniu odpowiedzialne są za przygotowanie organizmu do walki lub ucieczki, a przywspółczulne za odpoczynek organizmu oraz poprawę trawienia):

  • zlokalizowane w rdzeniu nadnerczy  – guz chromochłonny,
  • położone poza nadnerczami – nerwiak przyzwojowy, inaczej przyzwojak,

● zwoje nerwowe współczulne – nerwiak zarodkowy współczulny,

● zwoje i włókna układu nerwowego autonomicznego przewodu pokarmowego i jamy brzusznej – guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (ze skrótu angielskiej nazwy zwyczajowo określany GIST).

nerwy obwodowe

Czynniki ryzyka

MPNST stanowi zaledwie 5-15% mięsaków tkanek miękkich. W połowie przypadków MPNST powstaje z wcześniej istniejącego nerwiakowłókniaka w przebiegu choroby genetycznej – nerwiakowłókniakowatości typu 1, której częstość szacuje się na 1:3500 osób. MPNST rozwija się u 10% chorych na tę chorobę, głównie w 2. i 3. dekadzie życia. W pozostałych przypadkach MPNST, niezwiązanych z dziedzicznymi zmianami genetycznymi można stwierdzić łączność punktu wyjściowego nowotworu z nerwem obwodowym. W całej populacji ryzyko rozwoju niedziedziczonej postaci MPNST szacowane jest na 0,001%. Nowotwór powstaje u ludzi najczęściej w wieku 40-50 lat, z jednakową częstością u obu płci. Wśród czynników zwiększających ryzyko wystąpienia MPNST wymienia się też przebytą radioterapię. W rzadkich przypadkach obserwowano powstanie MPNST z innych nowotworów, takich jak nerwiaki, guzy chromochłonne lub nerwiak zwojowy.

W większości przypadków guzów chromochłonnych lub przyzwojaków nieznane są przyczyny powstania i nie udało się zidentyfikować swoistych defektów genetycznych.   Mogą one występować wieloogniskowo u 10% chorych i najczęściej dotyczą osób w 4. i 5. dekadzie życia. U 25% chorych nowotwory te występują rodzinnie, a powstają na tle wrodzonych zespołów genetycznych związanych z dziedziczoną mutacją genu. Postaci dziedziczne dotyczą osób młodszych w 2-4. dekadzie życia i występują wieloogniskowo u 25-50% chorych.

W przypadkach nerwiaka zarodkowego współczulnego nie zidentyfikowano czynników środowiskowych, związanych z dietą lub stylem życia, które wpływałyby na większe ryzyko zachorowania. Czynnik genetyczny odpowiada za 1-2% przypadków nerwiaka zarodkowego występujących dziedzicznie. Prawie 70% przypadków nerwiaka zarodkowego występuje u dzieci do 5. roku życia.

Objawy, wczesne wykrycie

Nowotwory nerwów obwodowych i układu autonomicznego mogą powstawać w dowolnym miejscu ciała człowieka. Zazwyczaj obserwuje się wzrost guza położonego na kończynach lub tułowiu. Guz może powodować objawy bólowe związane z uciskiem lub zajęciem sąsiednich struktur, a także objawy neurologiczne, wynikające z nacieku lub ucisku przez nowotwór nerwów obwodowych lub zniszczenia rdzenia kręgowego. Ponieważ neurony mają zdolność do wytwarzania neuroprzekaźników i neurohormonów, drugą grupę stanowią objawy wywołane czynnością wydzielniczą komórek nowotworowych.

W przypadku MPNST dominującym objawem jest wzrost guza w tkankach miękkich, najczęściej położonego na kończynach. Rzadsze jest umiejscowienie guza na tułowiu.

W guzie chromochłonnym i przyzwojakach dominują objawy związane z wydzielaniem przez komórki nowotworu amin katecholowych (inaczej katecholamin, czyli neurohormonów), a także innych hormonów (np. wazopresyna, somatostatyna, kalcytonina, glikokortykosteroidy, erytropoetyna, ACTH).

Takie objawy, jak nadciśnienie tętnicze, szybkie bicie serca, osłabienie, gorączka, ból głowy występują napadowo po zadziałaniu czynników stymulujących wyrzut amin katecholowych (wysiłek fizyczny, uciśnięcie brzucha, obfity posiłek, stres, leki). Guzy chromochłonne mogą ulec rozpadowi i samoistnemu pęknięciu, wywołując objawy zapalenia otrzewnej i wstrząsu. Gwałtowne wahania ciśnienia tętniczego mogą wystąpić podczas znieczulenia i zabiegu operacyjnego u osoby z nierozpoznanym guzem chromochłonnym wydzielającym katecholaminy. W 25% przypadków guzy chromochłonne są bezobjawowe, częściowo na skutek unieczynniania wydzielanych hormonów przez same komórki nowotworowe.

W nerwiakach zarodkowych najczęstszym objawem jest wyczuwalny guz w jamie brzusznej. Poza jamą brzuszną nerwiaki zarodkowe mogą pojawiać we wszystkich miejscach, gdzie występują zwoje układu współczulnego (wzdłuż osi kręgosłupa, za gałką oczną). Ze względu na bliskość rdzenia kręgowego istnieje możliwość wystąpienia różnych zespołów bólowych i ucisku rdzenia kręgowego, a także innych objawów punktowego uszkodzenia układu nerwowego (w tym także zespołu Hornera – zwężenie szpary powieki, zapadnięcie się gałki ocznej oraz zwężenie źrenicy). Częstym objawem w guzach bardzo złośliwych są bóle kostne i niskie wartości parametrów morfologii krwi (niedokrwistość, obniżony poziom białych krwinek i płytek krwi) spowodowane przerzutami do kości i szpiku kostnego. Rzadko (u niemowląt) nerwiak zarodkowy występuje wieloogniskowo. Czasem stwierdza się wodnistą biegunkę spowodowaną wydzielaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego oraz zespół opsoklonii i mioklonii (występowanie nieregularnych, mimowolnych ruchów gałek ocznych i ciała).

Nie są znane skuteczne metody wczesnego wykrywania nowotworów obwodowego układu nerwowego.

Stadia zaawansowania

Do klasyfikacji zaawansowania MPNST stosowana jest skala TNM umożliwiająca podział na 4 stadia. Cecha N określa wielkość guza pierwotnego, N – przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, a M – przerzuty odległe. Do ustalenia stopnia zaawansowania klinicznego konieczne jest również określenie stopnia mikroskopowej złośliwości w skali od G1 (najmniej złośliwy) do G3 (najbardziej złośliwy). Opierając się na tych cechach określa się stopień zaawansowania.

W przypadkach guzów chromochłonnych i przyzwojaków zaawansowanie choroby nowotworowej określa się w jednej z trzech kategorii:

● choroba zlokalizowana,

● zaawansowanie regionalne,

● choroba uogólniona.

Przerzuty stwierdza się najczęściej w węzłach chłonnych, kościach, płucach i wątrobie.

Stopień zaawansowania nerwiaka zarodkowego oceniany jest na podstawie Międzynarodowej Klasyfikacji Oceny Stopnia Zaawansowania Neuroblastoma (INSS). Wyróżniamy w niej 4 stopnie zaawansowania, przy czym w pierwszym choroba jest najmniej zaawansowana, a w  czwartym już rozsiana. U około 70% pacjentów nerwiak zarodkowy wykrywany jest w stadium przerzutowym. Rokowanie zależy jednak nie tylko od klinicznego stopnia zaawansowania choroby i zajęcia węzłów chłonnych (u dzieci powyżej 1. roku życia), ale również od wieku pacjenta, umiejscowienia ogniska pierwotnego, charakterystyki biologicznej nowotworu i ilości wydzielanych katecholamin. U dzieci poniżej 1. roku życia przeżycia 5-letnie w przebiegu nerwiaka zarodkowego obserwuje się u 90% chorych, natomiast powyżej 18. roku życia tylko u 30-50%. U niemowląt stwierdza się niekiedy spontaniczne wyleczenia nerwiaków zarodkowych.

Typy morfologiczne

MPNST występuje w następujących wariantach:

● Postać klasyczna – wrzecionowatokomórkowa i pleomorficzna (obejmuje też nowotwory wtórne powstałe w polu napromieniania, może zawierać obszary martwicy i wykazywać podobieństwo do tkanki chrzęstnej, kostnej, a nawet mięśniowej – guz Tritona). Około połowy przypadków stanowią postaci wrzecionowatokomórkowe MPNST, związane z zespołem genetycznym nerwiakowłókniakowatości typu 1, które rozwijają się na podłożu zmian łagodnych – nerwiakowłókniaków.

● Rzadszą odmianę stanowi wariant epitalioidny – powstaje zwykle w bardziej powierzchownych lokalizacjach, również między innymi z przekształcenia łagodnego nerwiaka do MPNST.

Guzy chromochłonne i przyzwojaki tworzą charakterystyczne struktury tkankowe, a także wykazują swoiste reakcje histochemiczne (wybarwiają się kolorem po użyciu specyficznych technik w badaniu mikroskopowym), pozwalające na ustalenie rozpoznania. Niestety, żadna z ocenianych w badaniu mikroskopowym cech nowotworu (jego wielkość, liczba podziałów komórkowych, wielkość obszarów martwicy i inne) nie mają znaczenia rokowniczego. Odmiana nowotworu powstająca na szyi z kłębka szyjnego (struktury wrażliwej na stężenie tlenu i dwutlenku węgla w krwi) nazywa się kłębczakiem.

Nerwiaki zarodkowe wykazują różny stopień różnicowania podścieliska (otaczających komórek, w których sąsiedztwie leży nowotwór), dojrzewania komórek nowotworowych oraz podziałów i rozpadów jąder tych komórek. Nasilenie wymienionych cech stanowi ważny czynnik rokowniczy. W obrębie nerwiaka zarodkowego wyróżnia się:

● nerwiaka płodowego zwojowego – postać wykazująca różnicowanie w kierunku komórek zwojów nerwowych,

● nerwiaka płodowego torbielowatego – postać torbielowata, o lepszym rokowaniu.

Diagnostyka

Do rozpoznanie MPNST konieczne jest badanie mikroskopowe materiału pobranego z  biopsji chirurgicznej (pobranie chirurgicznie kawałka tkanki) lub gruboigłowej (pobranie wałeczka tkanki za pomocą grubej igły) ogniska nowotworu. Do określenia wielkości nowotworu, wykluczenia przerzutów, zaplanowania biopsji, a także dalszego leczenia konieczne jest zazwyczaj wykonanie również badań obrazowych (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa PET).

Podstawowym kryterium rozpoznania większości guzów chromochłonnych i przyzwojaków  jest stwierdzenie guza/ów w badaniach obrazowych oraz zwiększonego stężenia katecholamin w surowicy lub zwiększonego wydalania ich metabolitów (związków, w które zamieniają się podczas wędrówki przez organizm) z moczem. Ostateczne rozpoznanie ustalane jest na podstawie badania mikroskopowego guza. Do oceny wyjściowego zaawansowania procesu nowotworowego pomocna może być scyntygrafia z użyciem MIBG (radioizotopu jodu).

Rozpoznanie nerwiaka zarodkowego można postawić na podstawie badania mikroskopowego materiału pobranego z guza nowotworowego lub na podstawie biopsji aspiracyjnej szpiku (pobranie szpiku przez specjalną igłę) lub trepanobiopsji (pobranie szpiku z kawałeczkiem kości) z jednoczesnym wykryciem zwiększonych poziomów katecholamin w surowicy (dopamina, noradrenalina) lub metabolitów katecholamin w moczu (kwas wanilinomigdałowy, kwas homowanilinowy). Ze względu na duże podobieństwo nerwiaka zarodkowego do innych nowotworów drobnokomórkowych (mięsak prążkowanokomórkowy, prymitywny guz neuroektodermalny, chłoniaki) w diagnostyce mikroskopowej wykorzystywane są badania immunohistochemiczne (badania za pomocą specjalistycznych barwień preparatów tkanek pobranych od pacjenta) i molekularne (badanie genów komórek nowotworowych), które pozwalają nie tylko na odróżnienie nerwiaka zarodkowego od wymienionych nowotworów, ale również określenie typu biologicznego choroby i rokowania. Do prawidłowej oceny stopnia zaawansowania, oprócz wyżej wymienionych procedur, wykorzystywane są również badania obrazowe (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa PET) i radioizotopowe (scyntygrafia z użyciem izotopu jodu).

Leczenie

Zasady leczenia MPNST są takie same jak mięsaków tkanek miękkich. W postaciach zlokalizowanych podstawowe znaczenie ma leczenie operacyjne, które często wymaga skojarzenia z radioterapią. W przypadkach zmian nieoperacyjnych i przerzutowych stosowana jest chemioterapia zawierająca takie leki cytostatyczne, jak antracykliny i/lub ifosfamid.

Podstawową rolę w leczeniu zlokalizowanych postaci przyzwojaków i guza chromochłonnego odgrywa radykalne leczenie operacyjne (operacja z zamiarem usunięcia całego nowotworu) poprzedzone leczeniem farmakologicznym lekami blokującymi receptory α - i β-adrenergiczne (odbiorniki neuroprzekaźników produkowanych przez komórki nowotworowe).

 Natomiast u chorych z nieoperacyjnymi zmianami nowotworowymi stosuje się:

●    leczenie chirurgiczne paliatywne (operacja zmniejszająca jedynie objawy nowotworu),

●  farmakologiczną blokadę receptorów α- i β- adrenergicznych w celu łagodzenie objawów choroby,

●    radio- lub krioablację (niszczenie komórek nowotworu za pomocą niskiej temperatury lub promieniowania),

●   radioterapię paliatywną (zmniejszającą jedynie objawy nowotworu),

● chemioterapię paliatywną zawierającą takie leki cytostatyczne, jak winkrystyna, dakarbazyna i cyklofosfamid.

Trudne jest jednoznaczne określenie wpływu wymienionych metod na długość życia chorych, ponieważ rzadkie występowanie tych nowotworów uniemożliwia przeprowadzenie wiarygodnych badań. Wiele nowych leków wykazuje aktywność w tej rzadkiej grupie schorzeń (między innymi inhibitory szlaku mTOR, inhibitory kinaz tyrozynowych – leki hamujące przewodzenie szlaków przekazywania sygnałów w komórkach).

W nerwiaku zarodkowym współczulnym sposób leczenia zależy od przynależności do określonej grupy ryzyka. Stosowane są następujące metody leczenia:

● resekcja chirurgiczna guza/operacja cytoredukcyjna (operacja zmniejszająca ilość tkanki guza),

● obserwacja i ścisłe monitorowanie,

● chemioterapia z użyciem różnych sekwencji i kombinacji leków cytostatycznych,

● terapia mieloablacyjna z następowym przetoczeniem komórek krwiotwórczych (zniszczenie szpiku za pomocą leków w wysokich dawkach, a następnie przekazanie pobranych wcześniej od pacjenta komórek krwiotwórczych),

● radioterapia,

● izotretynoina,

● przeciwciała anty-GD2, interleukina-2.

Dobór właściwej metody leczenia zależy od uwzględnienia wielu istotnych parametrów,  dlatego leczenie powinno być prowadzone wyłącznie w wielospecjalistycznych ośrodkach pediatrycznych mających doświadczenie w terapii nerwiaka zarodkowego. Odrębnego postępowania wymagają dzieci poniżej 1. roku życia. W przypadku bezobjawowego guza stwierdzonego pozajelitowo lub u niemowlęcia zaleca się w pierwszej kolejności obserwację, a w razie postępu choroby lub braku samoistnego zaniku nowotworu leczenie operacyjne.

Po leczeniu (jakość życia, grupy wsparcia)

Pacjenci po leczeniu zlokalizowanej postaci MPNST wymagają obserwacji i wykonywania kontrolnych badań obrazowych klatki piersiowej ze względu na ryzyko wystąpienia przerzutów, w szczególności do płuc. Odsetek przeżycia 5-letniego wynosi 50-55%. Pacjenci w trakcie lub po przebytym leczeniu z powodu mięsaka założyli w Polsce stowarzyszenie „Sarcoma”, które zajmuje się wsparciem osób cierpiących na te rzadkie choroby. Chorzy na nerwiakowłókniakowatość typu 1 powinni być objęci poradnictwem genetycznym i obserwacją ze względu na wysokie ryzyko powstania nowotworu złośliwego. Odsetek przeżyć 5-letnich u chorych na MPNST w przebiegu nerwiakowłókniakowatości wynosi jedynie 20-30%. Poradnictwo genetyczne i obserwacja zalecane jest również osobom, u których wykryto guz chromochłonny lub przyzwojaka. U około 50% z nich dochodzi do powstania przerzutów po wycięciu ogniska pierwotnego nowotworu.

Dzięki postępowi w leczeniu 5-letnie przeżycie w nerwiaku zarodkowym wynosi obecnie 87-90% u dzieci poniżej 1. roku życia, zaś 65% u dzieci między 1. a 14. rokiem życia. Dzieci, które zostały wyleczone, wymagają ścisłej obserwacji ze względu na odległe efekty uboczne przebytej terapii. Wśród odległych działań niepożądanych najistotniejsze stanowią:

● wtórne nowotwory,

● kardiotoksyczność (uszkodzenie serca),

● niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze,

● zaburzenia ze strony układu pokarmowego,

● niedobór odporności,

● niewydolność gruczołów wydzielania dokrewnego, niepłodność,

● zaburzenia ze strony układu ruchu. 

Prewencja

Nie są znane skuteczne metody profilaktyki zarówno pierwotnej, jak i wtórnej nowotworów złośliwych nerwów obwodowych i autonomicznego układu nerwowego. Dostępne badania  nie potwierdziły wpływu badań przesiewowych na zmniejszenie umieralności w nerwiaku zarodkowym, a jeśli chodzi o MPNST i guzy chromochłonne, nie dysponujemy danymi dotyczącymi badań przesiewowych.