Chłoniak Hodgkina

Chłoniaki są to choroby nowotworowe, w których następuje nieprawidłowy rozrost komórek układu limfoidalnego (chłonnego).

Układ chłonny człowieka jest to zespół komórek, tkanek, naczyń i narządów wyspecjalizowanych w rozpoznawaniu i eliminacji mikroorganizmów, struktur białkowych oraz komórek obcych lub własnych, ale poważnie zmienionych. Układ naczyń chłonnych ma charakter otwarty; naczynia chłonne (limfatyczne) rozpoczynają się w przestrzeniach międzykomórkowych śródtkankowych, łączą się w naczynia o coraz większym świetle, prowadzą do węzłów chłonnych, w których płyn śródtkankowy zawarty w naczyniach (chłonka) podlega filtracji (wychwytywaniu antygenów – cząsteczek mogących wywoływać reakcje odpornościowe). Naczynia odprowadzające chłonkę z węzłów chłonnych łączą się w kolejne naczynia zbiorcze, które ostatecznie tworzą przewód piersiowy mający ujście do żyły głównej górnej, gdzie chłonka wraca do układu krążenia krwi.

Do narządów limfatycznych należą, oprócz wspomnianych węzłów chłonnych, także grasica, migdałki (tkanka limfatyczna gardła tworząca pierścień Waldeyera), skupienia tkanki limfatycznej w błonie śluzowej jelit (kępki Peyera) śledziona oraz szpik kostny. Grasica jest centralnym narządem limfatycznym, w którym we wczesnym okresie życia następuje przekształcanie i dojrzewanie układu limfocytów T odpowiedzialnych za odporność komórkową (realizowaną przez komórki cytotoksyczne) . Rolę narządu centralnego dla układu limfocytów B odpowiedzialnych za odporność humoralną (realizowaną przez wyspecjalizowane komórki plazmatyczne zdolne do produkcji przeciwciał swoistych – specyficznych tylko wobec określonego antygenu) pełni u człowieka szpik kostny. Śledziona pełni rolę eliminującą krwinki czerwone, białe i płytkowe, które są uszkodzone lub osiągnęły swój kres życia, oraz jest miejscem produkcji przeciwciał, zwłaszcza przeciwko bakteriom posiadających otoczki.

Zasadniczą strukturą spełniającą funkcje układu chłonnego jest grudka chłonna (występująca w węzłach chłonnych i innych narządach limfatycznych). W części centralnej grudki chłonnej znajduje się ośrodek rozmnażania grudki chłonnej, w którym limfocyty B po zetknięciu się z antygenem, na który są przygotowane zareagować, ulegają przemianie i podziałom komórkowym, a następnie przekształcaniu do komórek plazmatycznych wydzielających swoiste przeciwciała. W otoczeniu grudki chłonnej znajduje się strefa płaszcza, a najbardziej zewnętrznie – strefa brzeżna. W strefie płaszcza znajdują się drobne limfocyty pamięci, które w przeszłości powstały w wyniku przemiany komórki wyjściowej pod wpływem spotkania antygenu.

  2

 

Co to jest chłoniak Hodgkina?

Chłoniak Hodgkina jest chorobą nowotworową wywodzącą się z limfocytów B. Należy do najczęstszych chorób nowotworowych u młodych dorosłych (15-35 lat) i stanowi ok. 15% wszystkich zachorowań na chłoniaki.

chłoniaki

Czynniki ryzyka

Nie są znane czynniki ryzyka zachorowania o potwierdzonym znaczeniu w rozwoju tej choroby. Ryzyko zachorowania jest wyższe u osób z niedoborami odporności (zakażenie HIV, osoby poddane leczeniu immunosupresyjnemu po przeszczepieniach narządów).

Objawy, wczesne wykrycie

Chłoniak Hodgkina rozwija się zwykle w węzłach chłonnych, najczęściej szyjnych. Objawem sygnalizującym jest pojawienie się węzła chłonnego, który wcześniej nie był wyczuwalny, zazwyczaj na szyi lub w okolicy nadobojczykowej. Węzeł ten jest niebolesny, twardy, a jego powiększeniu nie towarzyszy zakażenie okolicznych tkanek. Często (40% przypadków) występują objawy systemowe: gorączka powyżej 38°C, obfite poty nocne, schudnięcie więcej niż 10% wagi w ciągu 6 miesięcy. Jeżeli węzeł chłonny nie zmniejszy się w czasie 2-4 tygodni obserwacji, powinien być wycięty do badania mikroskopowego.

Typy morfologiczne

Chłoniak Hodgkina obejmuje dwie jednostki chorobowe różniące się obrazem klinicznym, przebiegiem choroby, obrazem mikroskopowym i stopniem zaburzenia genów właściwych dla limfocytów B:

● Chłoniak Hodgkina klasyczny – 95% przypadków, występuje w czterech podtypach morfologicznych:

–  stwardnienie guzkowe – postać najczęstsza,

–  postać o mieszanej komórkowości,

–  podtyp bogaty w limfocyty,

–  podtyp ubogi w limfocyty.

Podtypy morfologiczne nie mają istotnego wpływu na przebieg choroby i leczenie.

● Chłoniak Hodgkina guzkowy z przewagą limfocytów, występujący w 5% przypadków.

Stadia zaawansowania

Po ustaleniu rozpoznania chłoniaka Hodgkina zgodnie z wymogami aktualnej klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia, należy ocenić stan zaawansowania choroby.

Badania diagnostyczne niezbędne do ustalenia stopnia zaawansowania chłoniaka obejmują: wywiad lekarski, ustalenie występowania objawów systemowych (gorączka >38oC, utrata masy ciała >10%, zlewne poty nocne), stan sprawności pacjenta, badanie lekarskie, badania krwi: morfologia krwi z rozmazem, odczyn opadania krwinek (OB), badania biochemiczne (dehydrogenaza mleczanowa, enzymy wątrobowe, wskaźniki nerkowe, glukoza, albumina), badania obrazowe i biopsję szpiku.

Stadium zaawansowania choroby określa się wg klasyfikacji Ann Arbor na podstawie liczby i umiejscowienia zajętych przez nowotwór okolic węzłowych oraz obecności objawów systemowych.

Oprócz stadium zaawansowania ustala się również obecność niepomyślnych czynników rokowniczych: duża zmiana węzłowa w śródpiersiu, przyspieszone OB, wiek, umiejscowienia pozawęzłowe choroby (w stadium I i II) oraz niedokrwistość, podwyższona liczba białych krwinek, obniżona liczba limfocytów oraz albumin w stadiach zaawansowanych.

Diagnostyka

Rozpoznanie ustala się na podstawie badania histopatologicznego (mikroskopowego) i immunohistochemicznego (barwienie specyficznych znaczników komórek) węzła chłonnego. Węzeł chłonny powinien być pobrany w całości wraz z torebką. Jeżeli jest możliwość wyboru, należy pobrać węzeł szyjny/nadobojczykowy. Należy podkreślić, że punkcja aspiracyjna cienkoigłowa (pobranie cienką igłą komórek z węzła) i badanie cytologiczne (komórek) uzyskanego materiału nie powinny być podstawą rozpoznania chłoniaka, bowiem badanie to nie pozwala na ocenę struktury tkankowej nowotworu, co jest najczęściej niezbędne do sprecyzowania typu chłoniaka. Punkcja cienkoigłowa jest natomiast bardzo przydatna w potwierdzaniu komórek nowotworu przetrwałych po leczeniu i nawrotu chłoniaka. Rozpoznanie mikroskopowe nie powinno sprawiać trudności i opiera się na stwierdzeniu obecności pojedynczych, charakterystycznych komórek olbrzymich z wielopłatowym, podwójnym jądrem (obraz przypominający sowie oczy), tak zwanych komórek Reed-Sternberga, lub w przypadku pojedynczego jądra – komórek Hodgkina, otoczonych skupiskiem nienowotworowych komórek odczynowych. W większości przypadków zajęte przez chorobę są węzły szyjne (80%) i śródpiersia (>50%), rzadko szpik (5%).

W celu wykrycia wszystkich zmian węzłowych i ewentualnych narządowych wykonuje się badania obrazowe –tomografię komputerową szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Badanie FDG-PET/CT (tomografia emisyjna pozytonowa z 18-fluorodezoksyglukozą jako znacznikiem sprzężone z komputerowym badaniem tomograficznym) nie jest konieczne w diagnostyce wstępnej, jednak ponieważ jest zalecane do oceny odpowiedzi na leczenie, wykonanie tego badania przed leczeniem jest pożądane dla oceny stanu wyjściowego do porównania z badaniem po leczeniu. Ponadto czułość badania PET jest większa niż tomograficznego.

Leczenie

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania wirusologiczne krwi w kierunku wirusów wątrobowych (zapalenie wątroby typu B i C oraz wirusa HIV), a także ocenić wydolność mięśnia serca (EKG, echokardiografia – badanie za pomocą sondy ultradźwiękowej serca), płuc (spirometria – badanie czynnościowe układu oddechowego) oraz tarczycy (poziom hormonów we krwi). Celem tych badań jest ustalenie ewentualnych okoliczności obciążających, które mogą mieć wpływ na tolerancję leczenia standardowego i wymagać jego zmiany w celu uniknięcia powikłań.

Leczenie postaci klasycznej chłoniaka Hodgkina powinno być uzależnione od stanu zaawansowania, obecności dodatkowych niepomyślnych czynników rokowniczych i ewentualnych schorzeń lub okoliczności współistniejących, tak, aby spełnić dwa zasadnicze czynniki: uzyskać wyleczenie i uniknąć późnych powikłań u osób wyleczonych, przede wszystkim powikłań ze strony serca i wystąpienia następnych chorób nowotworowych.

Optymalne leczenie w przypadkach choroby umiejscowionej powyżej przepony (stadium I i II bez objawów systemowych i niepomyślnych czynników rokowniczych) obejmuje podanie 2-3 cykli chemioterapii wg programu ABVD (leki cytostatyczne wchodzące w jej skład to: doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) i następnie napromienianie okolic zajętych wyjściowo. W razie występowania niepomyślnych czynników rokowniczych stosowane są 4 cykle chemioterapii ABVD lub u osób młodszych (poniżej 60. roku życia) – chemioterapii wg programu BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednison), a następnie radioterapia. W stadiach zaawansowanych, stosuje się 6 do 8 cykli chemioterapii, a następnie uzupełniającą radioterapię okolic, w których pozostały zmiany węzłowe o wymiarach większych niż 1,5 cm.

Ocena odpowiedzi na leczenie powinna być przeprowadzona z zastosowaniem badania tomograficznego PET po upływie 6-8 tygodni od zakończenia leczenia. Negatywny wynik badania tomograficznego PET (nieobecność ognisk podwyższonej aktywności metabolicznej) oznacza osiągnięcie całkowitej remisji, nawet przy obecności przetrwałych zmian węzłowych (np. poszerzenie śródpiersia), i najprawdopodobniej wyleczenie. Obecność zmian aktywnych metabolicznie po leczeniu może oznaczać oporność choroby na leczenie lub wynik fałszywie dodatni. W takiej sytuacji należy dążyć do sprawdzenia zmiany aktywnej metabolicznie, najlepiej badaniem mikroskopowym metodą biopsji.

W przypadkach uzyskania całkowitej remisji choroby, rokowanie jest bardzo dobre – w 80-90% z nich remisja jest trwała i chorzy mogą być uznani za wyleczonych. W dalszym postępowaniu wskazana jest obserwacja polegająca na okresowych badaniach kontrolnych (po 3 miesiącach, następnie co 6 miesięcy przez 4 lata, a następnie – 1 raz w roku) obejmujących badanie lekarskie i badania krwi (morfologia z rozmazem, OB, badania biochemiczne). Okresowo wykonuje się również badania hormonalne u osób młodszych (hormony tarczycy, estrogeny – żeńskie hormony płciowe, testosteron – męski hormon płciowy). Badania obrazowe (tomografia komputerowa, ultrasonografia) wykonuje się jedynie w razie objawów i podejrzenia nawrotu choroby. W szczególności w ramach badań kontrolnych nie jest zalecane powtarzanie badania tomograficznego PET. W obserwacji chorego po leczeniu zalecana jest czujność onkologiczna ze względu na zwiększone ryzyko zachorowania na drugi nowotwór oraz czujność kardiologiczna ze względu na zwiększone ryzyko chorób układu krążenia po leczeniu lekami cytostatycznymi uszkadzającymi serce i po napromienianiu śródpiersia.

W razie oporności na leczenie lub nawrotu choroby wskazane jest zastosowanie chemioterapii drugiej linii (zawierającej leki uprzednio niestosowane), a po uzyskaniu ponownej remisji choroby (całkowitej lub nawet częściowej) przeprowadzenie leczenia konsolidującego (utrwalającego osiągniętą remisję) z zastosowaniem chemioterapii w wysokich dawkach (której efektem ubocznym jest zanik szpiku pacjenta) wspomaganego przeszczepieniem autologicznych (pochodzących od samego pacjenta) komórek krwiotwórczych (które odtwarzają szpik pacjenta). Komórki krwiotwórcze pozyskuje się z krwi obwodowej pacjenta w trakcie leczenia chemioterapią drugiej linii metodą aferezy komórkowej (z wykorzystaniem aparatu do oddzielania komórek, w tym krwiotwórczych, od pozostałych składników krwi, połączonego z układem żylnym pacjenta za pomocą odpowiedniego cewnika – rurki z tworzywa sztucznego wprowadzonego do żyły głównej górnej przez nakłucie podobojczykowe). Komórki krwiotwórcze są po ich uzyskaniu przechowywane w głębokim zamrożeniu do czasu wykorzystania po zakończeniu leczenia drugiej linii.

W kolejnych nawrotach choroby stosowane są inne programy chemioterapii. W ostatnim okresie wiele nowych leków jest przedmiotem zaawansowanych badań. Jeden z nich – przeciwciało anty-CD30 (skierowane przeciwko znacznikowi o symbolu CD30 na komórce limfocyta) sprzężone z cytostatykiem – został zarejestrowany w 2011 r. ze wskazaniem do leczenia chorych na chłoniaka Hodgkina z nawrotem po przeszczepieniu autologicznym lub po co najmniej 2 liniach uprzedniego leczenia. Jest to lek wysoce aktywny, trwają dalsze badania nad jego zastosowaniem w połączeniu z chemioterapią.

Opcję leczniczą dla chorych z nawrotem po autotransplantacji (przeszczepieniu autologicznym)  stanowi także allotransplantacja – przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego, poprzedzone zastosowaniem chemioterapii w niewielkich dawkach immunosupresyjnych (tłumiących układ odpornościowy chorego). Potencjalne znaczenie lecznicze takiego leczenia polega na wywołaniu odpowiedzi odpornościowej ze strony przeszczepionego układu limfocytów dawcy przeciwko komórkom chłoniaka u biorcy.

W przypadkach postaci nieklasycznej chłoniaka Hodgkina guzkowego z przewagą limfocytów leczenie jest podobne do postaci klasycznej z wyjątkiem choroby w stadium IA ograniczonej do jednej okolicy bez niepomyślnych czynników ryzyka. W takim przypadku standardowym postępowaniem jest samo napromienianie okolicy zajętej.

Po leczeniu

Istotnym elementem opieki nad chorym po leczeniu jest wsparcie psychologiczne w celu ułatwienia powrotu do normalnego życia, rozwiązania przewlekłego stresu i wznowienia pełnienia ról społecznych.

Pomocą w tej dziedzinie może być udział w grupie wsparcia czy stowarzyszeniu, jak na przykład „Stowarzyszenie Sowie Oczy” (http://www.sowieoczy.pl/).

Prewencja

Obecnie nie ma potwierdzonych metod zapobiegania powstaniu tego nowotworu.