Nowotwory u dzieci – białaczki i chłoniaki

Co to są białaczki?

Białaczki są to choroby nowotworowe układu krwiotwórczego, w których stwierdza się komórki nowotworowe we krwi i w szpiku. Potocznie określa się tą nazwą grupę chorób białych krwinek krwi. Choroby te dzieli się na:

● białaczki ostre, charakteryzujące się bardzo szybkim postępem i wymagające praktycznie natychmiastowego leczenia,

● przewlekłe, rozwijające swoje objawy dużo wolniej, nawet w okresie kilku lat.

Białaczki dzielimy również na podstawie podtypu  komórek wywodzących się ze szpiku, które ulegają uszkodzeniu, na:

● ostrą i przewlekłą białaczkę szpikową,

● ostrą białaczkę limfoblastyczną i przewlekłą białaczkę limfocytową.

Podział ten wywodzi się z dwóch podstawowych podtypów komórek wywodzących się ze szpiku kostnego:

● limfocytów stanowiących podstawę układu odpornościowego organizmu człowieka – białaczki limfoblastyczna i limfocytowa,

● komórek mieloidalnych (szpikowych):

–  białe komórki krwi (oprócz limfocytów), czyli granulocyty i monocyty, w dużym skrócie pełniące również funkcje obronne,

–  megakariocyty, czyli komórki tworzące płytki krwi odpowiadające za odpowiednie krzepnięcie krwi,

–  czerwone krwinki krwi przenoszące tlen do tkanek – od nich wywodzą się białaczki szpikowe ostre i przewlekłe.

 Cechą charakterystyczną wszystkich białaczek jest niekontrolowane namnażanie się komórek (proliferacja) i ich „odkładanie się” w różnych narządach organizmu, powodujące różne objawy związane z chorobą. Na przykład  naciek w szpiku, który jest miejscem produkcji wszystkich komórek krwi, może być tak duży, że brak jest miejsca dla ich prawidłowego powstawania.We krwi obwodowej stwierdza się wówczas zmniejszone ilości wszystkich komórek wcześniej wspomnianych: niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek krwi), granulopenię (zmniejszenie ilości krwinek odpowiadających za odporność) i małopłytkowość (niedobór krwinek odpowiadających częściowo za krzepnięcie krwi). Proces nowotworowy może szerzyć się na węzły chłonne, wątrobę i śledzionę; dotyczy to przede wszystkim białaczek z linii limfoidalnej ostrych i przewlekłych. W rozrostach z monocytów, oprócz zajęcia wątroby i śledziony, dochodzi do przerostu dziąseł (proces nowotworowy) i zmian w skórze. Do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego dochodzi w ostrych białaczkach limfoblastycznych oraz szpikowych wywodzących się z monocytów i monoblastów.

Nieziarnicze chłoniaki złośliwe (NHL) u dzieci

Są niejednorodną grupą nowotworów układu chłonnego, czyli układu odpornościowego odpowiadającego za mechanizmy obronne organizmu. Powstają w następstwie niekontrolowanego namnażania się komórek układu chłonnego należących do linii komórek typu B lub T. Limfocyty typu B i T poprzez różne procesy odpowiadają za mechanizmy obronne organizmu.  Nowotwory te mają więc wspólne pochodzenie, a różnica dotyczy pierwotnej lokalizacji procesu nowotworowego w szpiku w przypadkach białaczek lub w układzie chłonnym w przypadkach chłoniaków nieziarniczych.

Czynniki ryzyka

Można podejrzewać, że mechanizm powstawania nowotworów u dzieci jest nieco inny niż u osób dorosłych. Od dawna obserwacje wskazują na możliwość rozwijania się u dzieci innych nowotworów niż u osób dorosłych – nowotwory częste u dorosłych występują niezwykle rzadko u dzieci lub w ogóle się ich nie stwierdza, np. rak płuca, jelita grubego, sutka, i odwrotnie – te, które notuje się najczęściej u dzieci (czyli białaczki), pojawiają się stosunkowo rzadko u osób dorosłych. W chwili obecnej dzięki prowadzonym badaniom epidemiologicznym oraz genetycznym u dzieci z różnymi nowotworami możliwe jest częściowe wyjaśnienie pochodzenia nowotworów dziecięcych.

Międzynarodowe badania wieloośrodkowe bliźniąt potwierdzają, że genetyczne czynniki dziedziczne odgrywają niewielką rolę w większości nowotworów dziecięcych. Trzeba jednak pamiętać, że są nowotwory, w których dziedziczone zaburzenia genowe odgrywają pewną rolę.

Przyczyny prowadzące do procesu nowotworowego u dziecka są więc wielorakie i zróżnicowane. Sam proces przebiega zazwyczaj wieloetapowo i odgrywają w nim rolę zarówno czynniki konstytucjonalne, genetyczne, jak i środowiskowe. Czynniki zwiększające ryzyko powstania nowotworów to:

● osobniczo specyficzne zwiększone predyspozycje do choroby nowotworowej. Ponadto w zespołach zaburzeń istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienie innych nowotworów;

● inne zespoły chorobowe, takie jak:

– zespoły zaburzeń odporności (agammaglobulinemia),

– ostry złożony niedobór odporności,

– polipowatość jelit,

– przewlekła choroba zapalna jelit,

– hemihyperplazja,

– anirydia sporadyczna,

– dysgenezja gonad.

W etiologii nowotworów wieku dziecięcego odgrywają również rolę czynniki rakotwórcze znane z indukowania nowotworów u osób dorosłych. Ich działanie jednak najczęściej dotyczy komórek rozrodczych, czasami na kilka miesięcy przed poczęciem dziecka, zarówno u matki, jak i u ojca. Niekiedy mogą wywoływać efekty, działając również w najwcześniejszych okresach rozwoju wewnątrzmacicznego. Czynniki te działają zazwyczaj z mniejszym natężeniem i przy znacznie mniejszej ekspozycji niż powodujące skutki u osób dorosłych. Należą do nich następujące czynniki:

● promieniowanie jonizujące,

● leki stosowane w ciąży (dietylstilbestrol, fenytonina, chlorambucyl, barbiturany),

● leki cytotoksyczne,

● wirusy (Epstein-Barr, wzw B, HTLV 1),

● związki chemiczne (niektóre pestycydy, farby, lakiery, związki benzenu).

 Objawy, wczesne wykrycie

Wczesne objawy choroby nowotworowej układu krwiotwórczego lub chłonnego u dziecka mogą być przeoczone lub zbagatelizowane, gdyż często ich charakter i przebieg są niecharakterystyczne i przypominają objawy innych chorób wieku dziecięcego. Wstępne objawy sugerujące chorobę nowotworową układu krwiotwórczego to:

● narastająca niedokrwistość (bladość, osłabienie, brak łaknienia),

● gorączka o nieustalonej etiologii,

● objawy utrzymujących się zakażeń błon śluzowych jamy ustnej, gardła, ucha czy nosa,

● niejasne bóle kostne, utykanie,

● pojawienie się objawów skazy krwotocznej, czyli wybroczyny na skórze dziecka o niewyjaśnionym pochodzeniu, krwawienia,

● bóle brzucha,

● utrata masy ciała.

Niekiedy stwierdza się powiększenie wątroby i śledziony oraz węzłów chłonnych obwodowych, klatki piersiowej lub jamy brzusznej. Ponieważ powyższe objawy (z wyjątkiem objawów skazy krwotocznej) występują u dzieci w przebiegu różnych chorób infekcyjnych, najczęściej pacjenci otrzymują leczenie adekwatne do przypuszczalnej etiologii. Dopiero wtedy, gdy leczenie po 5-7 dniach nie przynosi oczekiwanego efektu, należy myśleć o innych przyczynach objawów, w tym o procesie nowotworowym w układzie krwiotwórczym.

Konieczne jest wówczas wykonanie badania  krwi z oceną rozmazu krwinek białych oraz określeniem liczby retikulocytów (młodych krwinek czerwonych) i płytek krwi. Podejrzenie procesu rozrostowego budzi zmniejszenie liczby prawidłowych krwinek produkowanych w szpiku (erytrocytów, płytek krwi, granulocytów). Jest to efekt tzw. wyparcia fizjologicznych elementów krwi w szpiku kostnym przez mnożące się intensywnie komórki nowotworowe, określane w białaczkach mianem blastów. Ogólna liczba leukocytów – białych krwinek krwi – może być przy tym prawidłowa, obniżona lub podwyższona.

W razie jakichkolwiek wątpliwości dziecko powinno być niezwłocznie skierowane do ośrodka specjalistycznego, gdyż ostateczne rozpoznanie lub wykluczenie choroby nowotworowej w wielu przypadkach możliwe jest jedynie na podstawie dokładnego badania szpiku kostnego.

U większości pacjentów mało charakterystyczne objawy pojawiają się na 2 do 6 tygodni przed ustaleniem właściwego rozpoznania. Powodem zgłoszenia się do lekarza jest zwykle ogólne osłabienie, brak łaknienia oraz objawy infekcyjne z gorączką i zmianami zapalnymi, czasem ropnymi, w obrębie gardła i jamy nosowej.

Upośledzenie prawidłowego powstawania krwinek krwi prowadzi do rozwoju objawów związanych z niedokrwistością, małopłytkowością i neutropenią. Niedokrwistość jest przyczyną osłabienia, bladości powłok skórnych i braku łaknienia. W wyniku zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych występują zwyżki temperatury ciała, pojawiają się owrzodzenia w jamie ustnej oraz inne objawy zakażeń. Infekcje te z reguły nie ustępują, mimo podejmowanego leczenia. Jeżeli wskutek wyparcia prawidłowych elementów  ze szpiku kostnego dochodzi do małopłytkowości, obserwuje się objawy skazy krwotocznej w postaci wybroczyn i podbiegnięć krwawych na skórze i błonach śluzowych. Czasami pacjent zgłasza bóle kostne i trafia do ortopedy lub chirurga, tymczasem przyczynę dolegliwości stanowią zmiany destrukcyjne kości wywołane przez nacieki blastów. Wykonanie zwykłego zdjęcia RTG kości może w tych przypadkach przyczynić się do wcześniejszego postawienia właściwego rozpoznania.

Stosunkowo rzadko u tych dzieci stwierdza się powiększenie narządów limfatycznych, a więc węzłów chłonnych, śledziony i wątroby. Niekiedy białaczka z komórek T przebiega pod postacią guzowatą, ze znacznym powiększeniem węzłów chłonnych obwodowych i śródpiersiowych, powiększeniem wątroby i/lub śledziony i podwyższoną liczbą białych krwinek. U ok. 5% dzieci w czasie ustalania rozpoznania stwierdza się zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, zwykle na podstawie badania płynu mózgowo-rdzeniowego, które przeprowadza się w razie podejrzanych objawów neurologicznych stwierdzanych przez lekarza.

Pierwszym objawem złośliwego chłoniaka nieziarniczego u dziecka jest znaczne niebolesne powiększenie jednej lub kilku grup obwodowych węzłów chłonnych. W brzusznej lokalizacji szybko rosnący guz czasami widoczny jest przez powłoki,  czasami stwierdza się płyn w jamie brzusznej. Rozrost guza w świetle jelita może doprowadzić do niedrożności. W umiejscowieniu śródpiersiowym – w klatce piersiowej – występuje  długo utrzymujący się kaszel, stany podgorączkowe, objawy zapalenia oskrzeli, czasami płyn w jamie opłucnowej. Niekiedy pojawiają się objawy zespołu żyły głównej górnej (duszność, poszerzenie naczyń żylnych na klatce piersiowej, zasinienie i obrzęk górnej połowy ciała oraz„stridor” – chrakterystyczny świst w trakcie oddychania).

Stadia zaawansowania

Na podstawie obrazu klinicznego oraz wykonanych badań można określić tzw. czynniki rokownicze w ostrej białaczce limfoblastycznej. Obecnie praktycznie bierze się pod uwagę reakcję na podawane leki sterydowe w 8. dniu leczenia, obecność choroby resztkowej – czyli stwierdzenie minimalnej ilości komórek nowotworowych w trakcie lub po zakończeniu leczenia, pewnego rodzaju charakterystyczne zaburzenia genetyczne, uzyskanie remisji, czyli ustąpienie choroby po 4 tygodniach leczenia, a także, lecz w mniejszym stopniu, wiek dziecka w momencie ustalenia rozpoznania oraz wstępną ilość białych krwinek. Czynniki rokownicze stanowią podstawę do przyporządkowania pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną do odpowiednich grup ryzyka. W zależności od grupy ryzyka w większości współczesnych programów terapeutycznych dostosowywana jest intensywność leczenia.

System klasyfikacji klinicznej nieziarniczego chłoniaka złośliwego opiera się na badaniu pacjenta, badaniach obrazowych i badaniach laboratoryjnych. Jego celem jest ocena stopnia zaawansowania nowotworu do celów rokowniczych. Powszechnie przyjęty system klasyfikacji S. Murphy opiera się na dwóch kryteriach: miejscu pierwotnej lokalizacji choroby i wielkości jego masy. Szczegóły klasyfikacji klinicznej zawarto w tabeli 1.

Tabela 1. Stopnie zawansowania klinicznego NHL wg S. Murphy.

Zajęcie szpiku: obowiązkowe wykazanie w szpiku zwiększonej liczby blastów w zakresie równym lub powyżej 5% i poniżej 25%. W razie wykrycia blastów równych lub powyżej 25% należy rozpoznać ostrą białaczkę limfoblastyczną i zastosować do niej odpowiedni protokół.

 Typy morfologiczne

 Białaczka jest najczęstszą chorobą nowotworową u dzieci, a białaczki ostre stanowią 95% wszystkich zachorowań w tej grupie wiekowej. Tylko w 5% przypadków białaczek u dzieci rozpoznaje się przewlekłą białaczkę szpikową.

Ostre białaczki dzielą się na:

● ostrą białaczkę limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia – ALL), która stanowi około 85% ostrych białaczek,

● ostre białaczki szpikowe (acute myeloid leukemia – AML), które stanowią około 15%. U dorosłych występuje znacznie częściej niż u dzieci.Postacie ostrej białaczki szpikowej u dzieci przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Klasyfikacja ostrych białaczek szpikowych u dzieci.

W nieziarniczych chłoniakach złośliwych u dzieci dystrybucja podtypów histopatologicznych jest inna niż u dorosłych. Występują 3 dominujące grupy chłoniaków, które powstały na podstawie różnych, bardzo szczegółowych cech poszczególnych podtypów chłoniaków; najogólniej dzielimy je na chłoniaki z limfocytów B oraz T.

Diagnostyka

W białaczkach w badaniu morfotycznym krwi zazwyczaj stwierdza się niedokrwistość, czyli małą liczbę czerwonych krwinek krwi, granulopenię (zmniejszenie ilości krwinek odpowiadających za odporność) i małopłytkowość (niedobór krwinek odpowiadających częściowo za krzepnięcie krwi). Ogólna liczba białych krwinek może być prawidłowa, obniżona lub podwyższona (nawet bardzo znacznie). Rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej ustala się wyłącznie na podstawie badania rozmazu szpiku kostnego. W związku z tym pacjent z odchyleniami od normy w obrazie krwi obwodowej powinien zostać skierowany do ośrodka specjalistycznego, w którym istnieje możliwość wykonania wszystkich niezbędnych badań już przy pierwszym pobraniu szpiku.

Podstawą rozpoznania nieziarniczego chłoniaka złośliwego jest badanie fragmentu tkanki nowotworowej pobranej w biopsji operacyjnej zmienionego wezła chłonnego lub zmiany znajdującej się w innej lokalizacji niż węzły chłonne. Pomocna jest również ocena szpiku kostnego. Przeprowadza się specjalistyczne badania w celu zdefiniowania podtypu chłoniaka oraz później w celu monitorowania choroby w czasie leczenie i po jego zakończeniu.

Leczenie

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej jest uzależnione od  czynników rokowniczych stwierdzanych w trakcie dignozowania choroby. Na podstawie ich obecności lub braku dziecko z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej kwalifikuje się do jednej z 3 grup rokowniczych:

● grupa standardowego ryzyka – nie stwierdza się żadnych czynników niekorzystnych rokowniczo,

● grupa pośredniego ryzyka – nie stwierdza się zasadniczych czynników niekorzystnych rokowniczo, ale przy rozpoznaniu wiek dziecka był powyżej 6. roku życia i/lub liczba leukocytów wynosiła co najmniej 20 000/μl lub więcej,

● grupa wysokiego ryzyka – występuje co najmniej 1 z aktualnych czynników niekorzystnego rokowania.

Wszystkie nowoczesne protokoły lecznicze wielolekowej chemioterapii białaczek u dzieci zawierają 4 fazy:

● indukcji remisji – celem leczenia w tej fazie jest szybka redukcja masy komórek białaczkowych. Zła odpowiedź na początkowe 7-dniowe leczenie świadczy o pierwotnej lekooporności;

● konsolidacji – wczesna konsolidacja bezpośrednio po uzyskaniu remisji służy redukcji przetrwałej masy komórek białaczkowych, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym;

● reindukcji lub późnej intensyfikacji – wprowadzenie późnej intensyfikacji (reindukcji) spowodowało znaczną poprawę wyników leczenia. Zazwyczaj ta faza zawiera leki podobne do stosowanych w pierwszym etapie leczenia;

● leczenia podtrzymującego remisję.

Ważnym elementem terapii jest postępowanie zapobiegające rozwojowi białaczki OUN. Podstawę leczenia stanowi wielolekowa chemioterapia. Leki podawane są w różnych kombinacjach i w różnej kolejności w zależności od programu leczenia.

Ostra białaczka limfoblastyczna jest to nowotwór wymagający długotrwałej kontynuacji leczenia. Cała terapia trwa ok. 24 miesięcy, z czego leczenie intensywne ok. 6 miesięcy, a pozostały czas obejmuje leczenie podtrzymujące.

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka należy rozważyć możliwość przeprowadzenia allogenicznego przeszczepienia szpiku od dawcy spokrewnionego. Leczenie ostrej białaczki szpikowej u dzieci wymaga również zastosowania wielolekowej chemioterapii.

Leczenie chłoniaków u dzieci obejmuje 3 składowe:

● opanowanie stanów zagrażających życiu,

● chemioterapię,

● leczenie chirurgiczne,

oraz w przypadku zajęcia OUN – napromienianie OUN.

Wybór leczenia musi być dostosowany do podtypu chłoniaka,  stopnia zaawansowania klinicznego oraz grupy ryzyka. Tutaj również podstawę leczenia stanowią różne schematy chemioterapii.

Po leczeniu (jakość życia, grupy wsparcia)

Większość dzieci z rozpoznaniem choroby nowotworowej zostaje wyleczona po przeprowadzeniu odpowiedniego leczenia. Obecnie stosowane programy leczenia dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną pozwalają na wyleczenie powyżej 80% pacjentów z tym rozpoznaniem. Dzieci te stopniowo wracają do normalnego życia, aktywności fizycznej, psychicznej i społecznej. Trzeba jednak zdawać sobie sprawę, że ciężkie i długie leczenie może u części z nich być przyczyną późnych następstw w postaci trwałych uszkodzeń różnych tkanek i narządów. Mogą one przyczynić się do skrócenia życia pacjentów, spowodować trwałe inwalidztwo lub ograniczenie funkcji życiowych i społecznych. Obecnie zwraca się coraz większą uwagę na zapobieganie tym następstwom poprzez odpowiednie modyfikacje w leczeniu. Jeżeli jednak takie następstwa pojawiają się w różnych okresach życia, to niezwykle istotne jest odpowiednio wczesne ich rozpoznanie i podjęcie leczenia. Dlatego każdy pacjent, który w dzieciństwie był leczony z powodu nowotworu, powinien być przez całe życie regularnie monitorowany w zakresie funkcji wszystkich narządów i układów.

Wyniki leczenia ostrej białaczki szpikowej są gorsze niż w przypadkach postaci limfoblastycznej. Remisję choroby uzyskuje się u 75-85% pacjentów, jednak utrzymanie jej jest bardzo trudne i długoletnie przeżycia bez objawów choroby stwierdza się w 50% przypadków. W białaczce szpikowej wysokiego ryzyka nawrotu choroby (M4, M5, M6) rozważa się możliwość allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych.

Prewencja

Nie są znane metody prewencji białaczek dziecięcych.

Chłoniak Hodgkina

Chłoniak Hodgkina (chłoniak ziarniczy, HL) jest chorobą nowotworową układu chłonnego, mogącą rozwinąć się w każdym miejscu, w którym znajduje się tkanka chłonna, a także w narządach poza nim (płuca, opłucna, kości, skóra, przewód pokarmowy, ośrodkowy układ nerwowy). Coraz liczniejsze dowody wskazują na to, że z rozwojem tego nowotworu wiąże się zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV).

W tym typie chłoniaka najczęściej powiększeniu ulegają węzły szyjne dolne. Szczególnie podejrzane jest powiększenie węzłów chłonnych nadobojczykowych. Węzły są zazwyczaj twarde, niebolesne, często tworzą pakiety. Ważne są również objawy towarzyszące powiększeniu węzłów chłonnych, takie jak podwyższenie temperatury ciała, utrata masy ciała, poty nocne, świąd skóry, suchy, męczący kaszel. Przy powiększeniu węzłów chłonnych w obrębie jamy brzusznej pierwszym objawem mogą być silne bóle brzucha, czasami imitujące nawet ostre zapalenie wyrostka robaczkowego. Decydujące znaczenie dla rozpoznania chłoniaki Hodgkina ma wynik badania patologicznego zajętego węzła chłonnego lub narządu pozalimfatycznego. Do badania należy pobrać w całości największy węzeł chłonny.

Stopień zaawansowania klinicznego chłoniaki Hodgkina określa się według klasyfikacji z Cotswolds (modyfikacja klasyfikacji z Ann Arbor).

Ponadto używa się uzupełniających określeń.

Leczenie

U dzieci i u młodzieży z chłoniakiem Hodgkina stosuje się leczenie oparte na chemioterapii, często w połączeniu z radioterapią jako leczeniem uzupełniającym.

Po leczeniu

W ciągu ostatnich 30 lat rokowanie w przypadku chłoniaka Hodgkina, szczególnie u dzieci, znacznie się poprawiło. Obecnie stosowane metody terapii pozwalają uzyskać wyleczenie u ponad 90% chorych. Powodzenie wstępnego leczenia w dużym stopniu zależy od rozpoznawania choroby w mniej zaawansowanych stadiach, szybszego kierowania pacjentów do ośrodków onkologicznych, zastosowania odpowiedniej chemio- i radioterapii, dostosowanej intensywnością do stopnia zaawansowania choroby. Leczenie skojarzone jest jednak przyczyną wczesnych i późnych powikłań, obejmujących wiele tkanek i narządów. Spośród późnych powikłań należy wymienić uszkodzenie mięśnia sercowego, układu oddechowego, nerek, gruczołów dokrewnych i układu kostnego. Najcięższym późnym powikłaniem są wtórne nowotwory: białaczki i guzy lite. Występowanie tych i innych późnych powikłań uzasadnia konieczność wykonywania badań kontrolnych u wyleczonych z chłoniaka Hodgkina przez wiele lat po zakończeniu terapii.