Pęcherzyk żółciowy

Wprowadzenie

Nowotwory dróg żółciowych są najczęściej rakami, czyli nowotworami z komórek nabłonkowych, wywodzącymi się z cholangiocytów– komórek tworzących ścianę przewodów żółciowych. Inne rodzaje złośliwych nowotworów dróg żółciowych należą do rzadkości. Są to np. mięsaki (sarcoma) lub chłoniaki (lymphoma) najczęściej występujące u osób z AIDS, albo mięsaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyosarcoma) spotykane u dzieci. Rak dróg żółciowych (ang. cholangiocarcinoma, CCC) może powstawać w wewnątrzwątrobowych odcinkach dróg żółciowych, czyli w kanalikach i przewodzikach żółciowych, oraz w prawym i lewym przewodzie wątrobowym (zagadnienie opisane w innej części). Może również występować w każdym odcinku zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – od połączenia we wnęce wątroby prawego i lewego przewodu wątrobowego w przewód wątrobowy wspólny, aż do brodawki Vatera, czyli ujścia dróg żółciowych w dwunastnicy. Do CCC zalicza się również raka pęcherzyka żółciowego (ryc. 1).         

W dawniejszych klasyfikacjach CCC wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych łączono  z rakami wywodzącymi się z hepatocytów (rak wątrobowo-komórkowy, ang. hepatocellular carcinoma; HCC) i nazywano je „rakami pierwotnymi wątroby”. Ostatnio przeważa pogląd, że te nowotwory należy klasyfikować oddzielnie, ponieważ wywodzą się z innych komórek i mają różne podłoże. Natomiast raki wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, chociaż są dość zróżnicowane, i to nie tylko pod względem topografii, ale także morfologii i kliniki, proponuje się zaliczać do jednej grupy raków dróg żółciowych (cholangiocarcinoma; CCC). Osobne omówienie CCC wewnątrzwątrobowych, zewnątrzwątrobowych i raka pęcherzyka żółciowego jest konieczne z powodu różnic w znacznym stopniu zależnych od lokalizacji.

Co to jest nowotwór pęcherzyka żółciowego?

Nowotwór pęcherzyka żółciowego jest zmianą wywodzącą się najczęściej z komórek błony wyścielającej wnętrze pęcherzyka i rozrastającą się do jego światła jako tak zwany twór polipowaty – narośl. Polip wywodzący się z błony śluzowej i mający budowę gruczolaka (to znaczy zmiany wyrastającej z gruczołów) jest zmianą łagodną, ale o dużym potencjale zezłośliwienia. Oznacza to, że łatwo z takiej zmiany może powstać nowotwór złośliwy – gruczolakorak.

Drugim, ale rzadszym nowotworem łagodnym pęcherzyka żółciowego jest gruczolako-mięśniakowatość (adenomyomatosis). Jest to przerost struktur anatomicznych w błonie mięśniowej ściany pęcherzyka żółciowego. Istnieje ryzyko, chociaż niewielkie, powstania  nowotworu złośliwego z tego typu zmiany. Innymi, znacznie rzadszymi nowotworami łagodnymi pęcherzyka żółciowego są: włókniaki, mięśniaki gładkokomórkowe, tłuszczaki i inne.

Jeśli chodzi o nowotwory złośliwe, to najczęstszym (ponad 90% wszystkich nowotworów tego narządu) jest gruczolakorak (adenocarcinoma) wywodzący się ze wspomnianego gruczolaka (ryc. 2). Jest piątym co do częstości występowania nowotworem układu pokarmowego. Częściej spotykany jest u amerykańskich Indian i w północno-wschodniej Europie, a najczęściej w populacji zamieszkującej Andy.

pęcherzy żółciowy

Czynniki ryzyka raka pęcherzyka żółciowego (RPŻ)

Głównym czynnikiem ryzyka jest obecność gruczolaków, najczęściej mających formę polipów. Polipy widoczne w pęcherzyku żółciowym u około 5% pacjentów, którym wykonuje się badanie ultrasonograficzne (USG) brzucha, nie zawsze mają budowę histologiczną gruczolaków. Mogą to być tak zwane polipy cholesterolowe (grudki kryształków cholesterolowych trwale „przyklejone” do ściany pęcherzyka) lub polipy zapalne, które często trudno różnicować. Pomocną cechą w różnicowaniu polipów pęcherzyka żółciowego jest ich liczba.  Polipy cholesterolowe, które prawie nigdy nie są większe niż 1 cm, zwykle występują jako zmiany mnogie, natomiast gruczolaki często są zmianami pojedynczymi. Powiększanie się polipa wskazuje, że jest gruczolakiem i że wzrasta ryzyko jego przemiany nowotworowej, jeśli wielkość takiego polipa przekroczy 1cm. Polipy cholesterolowe nie stwarzają ryzyka powstania nowotworu.

Drugim z najczęstszych czynników ryzyka RPŻ jest kamica (w polskiej populacji jest to głównie kamica cholesterolowa), którą stwierdza się u 75-90% chorych z rakiem pęcherzyka. Ryzyko raka zależy od wielkości złogów. Jeśli średnica złogu przekracza 3 cm, to ryzyko raka jest dziesięciokrotnie większe niż w przypadku złogów wielkości 1cm. Kolejnym czynnikiem usposabiającym jest tzw. pęcherzyk porcelanowy. Pod tą nazwą kryje się zwapnienie ściany pęcherzyka, bardzo dobrze widoczne w rutynowym badaniu USG.

Do rozwoju raka pęcherzyka żółciowego usposabia także przewlekły odczyn zapalny błony śluzowej, który spowodowany może być różnymi czynnikami. Najczęściej jest to skutek „drażnienia” przez złogi albo bakterie rodzaju Salmonella. Stanem chorobowym usposabiającymi do RPŻ jest wspomniana gruczolako-mięśniakowatość oraz pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. primary sclerosing cholangitis, PSC) – rzadka, autoimmunologiczna choroba obejmująca różne odcinki dróg żółciowych.

Objawy i wczesne wykrywanie

Rak pęcherzyka żółciowego we wczesnych fazach nie daje żadnych charakterystycznych objawów. Pacjent może mieć jedynie objawy patologii, która doprowadziła do rozwoju nowotworu. A więc mogą to być objawy kamicy, przewlekłego zapalenia lub niezbyt charakterystyczne i często trudne do sprecyzowania objawy „dyskinezy dróg żółciowych”, czyli szeroko pojętych zaburzeń transportu i wydzielania żółci.  W zaawansowanych fazach, gdy guz osiąga znaczne rozmiary (ryc. 3) pojawiają się objawy bardziej charakterystyczne dla choroby nowotworowej, takie jak spadek masy ciała, osłabienie, utrata apetytu, a w końcu żółtaczka i wyczuwalny w badaniu palpacyjnym patologiczny opór w prawym nadbrzuszu. Ponad 50% RPŻ rozpoznawanych jest przypadkowo, w badaniu mikroskopowym materiału usuniętego w czasie operacji z powodu ataku kamicy żółciowej lub ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego. W związku z powolnym i skrytym rozwojem raka większość guzów rozpoznawana jest w zaawansowanych fazach, uniemożliwiających radykalne leczenie.

Populacyjny skrining w celu wczesnego wykrywania RPŻ nie jest zalecany. Wcześniejsze rozpoznanie możliwe jest przez zwiększoną "czujność onkologiczną" w przypadku występowania u pacjenta czynników usposabiających do rozwoju raka, a w szczególności:

● zróżnicowanie charakteru wykrytych w USG polipów pęcherzyka i w przy podejrzeniu gruczolaka nadzór w celu oceny dynamiki wzrostu i wczesne skierowanie na cholecystectomię – zabieg usunięcia pęcherzyka żółciowego;

● leczenie operacyjne kamicy pęcherzyka, gdy wywiady są długie i średnica złogu (złogów) przekracza 3 cm;

● program nadzoru (okresowe badanie USG) u osób z przewlekłym zapaleniem pęcherzyka i u chorych z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC).

Stadia zaawansowania

W celu określenia stopnia zaawansowania tego nowotworu stosuje się  klasyfikację TNM, umieszczoną na końcu dokumentu. Na jej podstawie dokonuje się tak zwanego stopniowania, które pozwala na dobór odpowiedniego leczenia i postępowania. Uproszczone stopniowanie opisano w poniższej tabeli.

Tabela 1. Stadia zaawansowania raka pęcherzyka żółciowego wg AJCC.

Typy morfologiczne

Rak pęcherzyka żółciowego może mieć formę polipa wzrastającego do światła pęcherzyka albo może naciekać ścianę pęcherzyka, powodując jej pogrubienie i zniekształcenie. W obrazie mikroskopowym prawie wszystkie raki pęcherzyka żółciowego mają budowę gruczolakoraka (adenocarcinoma). Większość to guzy rozpoznawane w zaawansowanej fazie choroby, dlatego próby dokładniejszej klasyfikacji pod względem budowy mikroskopowej okazały się nieprzydatne w praktyce klinicznej.

Diagnostyka

Do rozpoznania najczęściej dochodzi przez wyjaśnianie natury nieprawidłowości wykrytych w USG. Badania laboratoryjne są mało przydatne, bowiem nie ma szczególnego rodzaju lub zestawu testów laboratoryjnych, które są swoiste, czyli charakterystyczne dla tego nowotworu. W zaawansowanych stadiach choroby dochodzić może do podniesienia aktywności „enzymów wątrobowych”, jako wyraz uszkodzenia miąższu wątroby przez naciekający guz lub przerzuty oraz utrudnienia odpływu żółci. Wyniki badań laboratoryjnych w tych fazach choroby nie mają znaczenia diagnostycznego.

Oznaczanie specjalnych markerów mogących wskazywać na proces nowotworowy, takich jak antygen rakowo-płodowy (CEA) i antygen CA19-9, jest również mało przydatne do wczesnego rozpoznawania, ponieważ  wykrywa poniżej 80% zmian, a ich podniesione stężenie nie jest charakterystyczne tylko dla tego nowotworu.

Podstawą diagnostyki RPŻ są badania obrazowe, a wśród nich największe znaczenie ma USG. Jest to metoda najtańsza, najprostsza, nieinwazyjna i powszechnie dostępna, co sprawia, że w wykonanym u pacjenta z innych powodów badaniu przypadkowo znajduje się nieprawidłowości w pęcherzyku żółciowym. Za pomocą USG można łatwo wykryć polipy, jeśli są większe niż 5mm. Można również z dużym prawdopodobieństwem zróżnicować polipy – czy są to zmiany cholesterolowe, czy polip ma strukturę tkankową. USG jest dobrą metodą do oceny ścian pęcherzyka. Łatwo można wykryć nieprawidłowe pogrubienia ścian lub rozprzestrzenianie się zmian poza pęcherzyk. Bardziej zaawansowane metody obrazowe, takie jak tomografia komputerowa (TK) czy magnetyczny rezonans jądrowy (MR), przydatne są do dalszej diagnostyki „podejrzanych” zmian w pęcherzyku. Za ich pomocą można dokładnie ocenić rozprzestrzenianie się guza, zajęcie węzłów i odległe przerzuty – cechy konieczne do ustalenia operacyjności zmiany.

W przypadkach, które na podstawie badań obrazowych kwalifikują się do leczenia operacyjnego (czyli są resekcyjne), nie ma potrzeby wykonywania biopsji cienkoigłowej w celu potwierdzenia rozpoznania. Natomiast w przypadkach, w których zaawansowanie raka jest znaczne i uznany został za nieresekcyjny, należy wykonać biopsję aspiracyjną cienkoigłową cytologiczną (BACC), bowiem dowód na chorobę nowotworową jest konieczny do planowania ewentualnego leczenia paliatywnego.

Leczenie

Podstawą leczenia zmian podejrzanych o raka jest cholecystectomia. Takie wskazania są w przypadkach polipów, które osiągnęły wielkość 1 cm, oraz zmian w ścianie pęcherzyka. Chorych w stopniu zaawansowania I i II należy kwalifikować do leczenia chirurgicznego polegającego na usunięciu pęcherzyka żółciowego –cholecystectomii. W stopniu III i IVA należy rozważać rozszerzone operacje, natomiast leczenie chirurgiczne jest przeciwwskazane w przy odległych przerzutach (stopień IVB).  

W przypadku stwierdzenia RPŻ w preparacie pooperacyjnym u osoby operowanej z innych powodów (np. atak kamicy żółciowej lub zapalenie pęcherzyka) i stopień zaawansowania wskazuje na zajęcie wyłącznie błony śluzowej pęcherzyka (stopień I i II), już wykonana cholecystectomia może być postępowaniem ostatecznym. Pacjent nie będzie wymagał dodatkowych działań. Przy naciekaniu głębszych struktur konieczne jest rozważenie powtórnej operacji w celu rozszerzenia zabiegu.

Chemioterapia jako pooperacyjne leczenie uzupełniające (tzw. adjuwantowe) nie jest konieczna w mało zaawansowanych rakach pęcherzyka żółciowego (stopień I). W pozostałych przypadkach można rozważać chemioterapię uzupełniającą (takimi lekami, jak gemcytabina, kapecytabina lub 5-fluorouracyl), ale nie ma w tym zakresie uzgodnionych wytycznych i protokołów leczniczych, ponieważ brak jest dobrze kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających skuteczność takiego postępowania. Podobne stanowisko obowiązuje w stosunku do innych metod leczenia.

Po leczeniu

Jak wspomniano, RPŻ w znacznej części przypadków rozpoznawany jest późno, w zaawansowanych stadiach choroby, często bez właściwego rozpoznania przedoperacyjnego.  Z tych powodów wyniki leczenia są, niestety, złe. U wielu chorych rozprzestrzenianie się guza w wątrobie oraz zablokowanie odpływu żółci prowadzi do cholestazy ze wszystkimi jej następstwami. W postępowaniu objawowym pomocne mogą być zabiegi drenażowe, pomagające odprowadzić żółć.

 Prewencja

Zapobieganie RPŻ polega na śledzeniu wykrytych zmian polipowatych i wczesnym ich leczeniu, cholecystectomii w przypadku kamicy pęcherzyka, jeśli złóg/złogi są większe niż 3 cm, i systematycznym nadzorze chorych z PSC.