Wątroba

Co to jest rak wątrobowokomórkowy?

Do najczęściej występujących nowotworów złośliwych wątroby należy rak wywodzący się z hepatocytów, czyli właściwych komórek wątrobowych (rak wątrobowokomórkowy), i rak powstający z komórek wyścielających przewody przewodzące żółć wewnątrz tego narządu. Komórki te są to tak zwan echolangiocyty. Inne nowotwory złośliwe w tej lokalizacji należą do rzadkości. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellul

ar carcinoma, HCC) i wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych (ang. cholangiocarcinoma, CCC), chociaż różnią się pod wieloma względami, to jednak w oficjalnych klasyfikacjach chorób zaliczane są do jednej grupy i mają wspólną nazwę „pierwotny rak wątroby” (Rys.1)

Rysunek 1. Schemat topografii nowotworów wątroby i dróg żółciowych będącej podstawą ich klasyfikacji

01

 

Nowotwór wątroby wywodzi się z hepatocytów– komórek stanowiących główną masę miąższu wątroby. Ma postać litego guza, który jest unaczyniony przez krew pochodzącą z tętnicy wątrobowej i otoczony jest łącznotkankową torebką. Większość tego rodzaju nowotworów (powyżej 80%) powstaje w wątrobie marskiej i jest ostatnim etapem sekwencji zmian patologicznych: ostre uszkodzenie (zapalenie) prowadzi do zapalenia przewlekłego, które w konsekwencji daje marskość, na której podłożu dopiero powstaje rak.

Jedynie bardzo rzadka postać (rak włóknistoblaszkowy) może rozwijać się w zdrowej wątrobie u ludzi młodych.

Rak wątroby stanowi ponad 90% pierwotnych raków wątroby. Częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet (2,5:1). Największa zachorowalność na ten nowotwór obserwowana jest w 6-7. dekadzie życia. Rozkład występowania raka wątroby na świecie nie jest równomierny – najwięcej przypadków rejestruje się na Dalekim Wschodzie i w podzwrotnikowych regionach Afryki. W Europie występowanie raka wątroby waha się od około 5 na 100 tysięcy ludności (Europa Zachodnia, Północna i Centralna) do 10,5 na 100 tysięcy ludności w regionie basenu Morza Śródziemnego. W ostatnich latach w krajach rozwiniętych, szczególnie w Europie i USA, obserwuje się znaczny wzrost zachorowań na raka wątroby.

wątroba

Czynniki ryzyka

Znanych jest wiele czynników usposabiających do rozwoju raka wątroby. Do najważniejszych należą:

● wirusy hepatotropowe, to znaczy atakujące pierwotnie komórki wątrobowe, m.in. wirus hepatitis B – HBV (zapalenie wątroby typu B) i wirus hepatitis C – HCV( zapalenie wątroby typu C),

● toksyny, takie jak alkohol czy aflatoksyna – toksyna wytwarzana przez niektóre grzyby,

● zaburzenia metaboliczne (otyłość, cukrzyca, stłuszczeniowa choroba wątroby).

Rysunek 2. Czynniki ryzyka raka wątrobowo-komórkowego (HCC)

02

Jednak spośród wszystkich znanych czynników ryzyka najważniejszym jest marskość wątroby, niezależnie od jej przyczyny.Niektóre z wymienionych czynników onkogennych (Rys. 2) są również czynnikami prowadzącymi do marskości. W takich przypadkach ryzyko powstania nowotworu jest większe. Przykładowo: osoba zakażona HBV ma ryzyko raka wątroby wynikające z onkogennego działania wirusa i ryzyko to znacznie rośnie, gdy u pacjenta dojdzie do marskości na tle przewlekłego zakażenia tym wirusem.

Zakażenia HBV, HCV i alkohol, a także stłuszczeniowa choroba wątroby są najczęstszymi globalnie chorobami prowadzącymi do marskości i większość chorych z rakiem wątroby ma w wywiadach działanie któregoś z tych czynników. Rzadziej występujące przewlekłe choroby wątroby, takie jak pierwotna żółciowa marskość, autoimmunologiczne zapalenie, choroba Wilsona i inne, także zwiększają ryzyko raka wątroby, jeśli w ich wieloletnim przebiegu dojdzie do marskości.

Wirus hepatitis B (HBV)

Zakażenie wirusem hapatitis B jest jedną z najczęstszych przyczyn wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W ogólnoświatowych statystykach HBV jest czynnikiem etiologicznym ponad 50% raków wątroby(w Europie i Ameryce Północnej odpowiada za około 20% przypadków). Wykazano, że HBV bezpośrednio wpływa na proces nowotworzenia w wątrobie zakażonej osoby, m.in. przez wbudowywanie się materiału genetycznego wirusa w genom chorego. Zakażeni HBV mają większe ryzyko zachorowania niż osoby zdrowe. Wprowadzone w wielu krajach pod koniec ubiegłego wieku obowiązkowe szczepienia przeciw zakażeniom HBV zmniejszają liczbę nowych zachorowań, ale utrzymująca się wysoka częstość raka wątroby związana z zakażeniem HBV jest wynikiem globalnego szczytu zachorowań, który rejestrowano w początkach drugiej połowy ubiegłego wieku. Rak obecnie rozpoznawany u tych osób jest ostatnim etapem wiele lat trwającej sekwencji wyjaśnionej wcześniej.

Wirus hepatitis C (HCV)

Wirus hepatitis C jest drugim pod względem częstości występowania czynnikiem etiologicznym raka wątroby. Odpowiada za około 31% przypadków raka wątroby w skali światowej. W Europie, USA i w Japonii wirus ten odpowiada za większość HCC (60-70%), natomiast w Azji i Afryce tylko za 20% przypadków. U znacznej części osób zakażonych HCV utrzymuje się przewlekle replikacja wirusa, co znajduje wyraz w postępie zmian morfologicznych w wątrobie, od ostrego zapalenia poprzez zapalenie przewlekłe i w końcu do marskości. Cały ten proces trwa około 30 lat. Biorąc pod uwagę fakt, że globalny szczyt zakażeń HCV był w latach 80. ubiegłego wieku, to zrozumiałym odzwierciedleniem tych procesów jest wzrastająca częstość raka wątroby w krajach rozwiniętych ze spodziewanym szczytem zachorowań w 2. i 3. dekadzie obecnego wieku. Dodać należy, że w przeciwieństwie do spadającej na świecie liczby zakażeń HBV, liczba nowych zakażeń HCV w Europie i USA nadal wzrasta, co oznacza, że w tych regionach HCV będzie przez wiele lat odgrywał dominującą rolę w etiopatogenezie raka wątroby.

Alkohol etylowy

Alkohol etylowy, podobnie jak wirusy hepatotropowe HBV i HCV, jest czynnikiem ryzyka raka wątroby w podwójnym mechanizmie, jako substancja bezpośrednio inicjująca powstanie nowotworu i jako związek toksyczny dla komórek wątroby, którego działanie wiedzie do marskości (Rys. 2). Liczby przypadków raka wątroby bezpośrednio zależnych od alkoholu etylowego nie można dokładnie określić, ponieważ najczęściej działanie tego czynnika związane jest ze współistnieniem zakażenia wirusami hepatotropowymi. Szacuje się, że w rozwiniętych krajach zachodnich około 20% przypadków raka wątroby spowodowanych jest przez alkohol etylowy.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (ang.nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), nazywana wątrobową manifestacją zespołu metabolicznego, jest obecnie jedną z najczęstszych patologii wątroby. Ocenia się, że w Europie i Ameryce Północnej schorzenie to występujeu 30-40% dorosłej populacji. U części chorych dochodzi do bardziej zaawansowanego i postępującego uszkodzenia narządu nazywanego niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (ang. nonalcoholic steatohepatitis, NASH), a następnie do marskości. Biorąc pod uwagę dużą częstość tego schorzenia w populacji (dotyczy to szczególnie krajów rozwiniętych) i przypadków marskości na tym tle, to zrozumiałym jest, że w niedalekiej przyszłości liczba przypadków raka wątroby w tej grupie patologii wątroby będzie znacząca.

Otyłość i cukrzyca

Wykazano, że u osób z otyłością oraz u chorych z cukrzycą ryzyko wystąpienia raka wątroby jest większe niż w populacji ogólnej. Należy podkreślić, że w obu tych chorobach rak może rozwijać się w wątrobie niewykazującej cech przebudowy marskiej. Zatem zarówno cukrzycę, jak i otyłość, należy traktować jako niezależne czynniki ryzyka raka wątroby (ryc. 2).

Aflatoksyna B1

Zanieczyszczenie produktów spożywczych (głównie orzeszków ziemnych) grzybami rodzaju Aspergillus flavus produkujących aflatoksynę B1jest czynnikiem usposabiającym do rozwoju raka wątroby. Problem dotyczy szczególnie subtropikalnych obszarów Azji i Afryki. Aflatoksyna B1 jest przykładem substancji kancerogennej działającej bezpośrednio na DNA w komórkach wątrobowych człowieka. Do wystąpienia raka wątroby u tych osób nie jest konieczna obecność przebudowy marskiej.

Objawy, wczesne wykrycie

Rak wątrobowo-komórkowy zazwyczaj nie daje charakterystycznych objawów. Zważywszy, że w większości przypadków rozwija się u chorych z marskością wątroby, to jedynym sygnałem dla lekarza obserwującego u pacjenta różne objawy przewlekłej choroby wątroby może być pogorszenie bez uchwytnej przyczyny stanu klinicznego, wyrażające się narastającą żółtaczką, utratą wagi ciała, obrzękami, a nawet wodobrzuszem lub encefalopatią (uszkodzeniem mózgu). Rak wątroby jest jednym z szybciej rosnących i źle rokujących nowotworów. Czas podwojenia masy guza wynosi 4-6 miesięcy. Do wczesnego wykrycia raka wątroby, stwarzającego szansę skutecznego leczenia dochodzi niestety rzadko. U większości chorych nowotwór wykrywany jestprzypadkowo jako zmiana ogniskowa w czasie USG wykonywanego z innych powodów (ryc. 3).

Rysunek 3. Obraz USG raka wątrobowo-komórkowego (HCC) u chorego z marskością

03

 Jak wspomniano, wczesne wykrycie raka wątroby jest niezmiernie ważne, ponieważ tylko chorzy z guzem o małych rozmiarach, bez zmian satelitarnych i bez przerzutów mogą być leczeni z nadzieją dłuższego przeżycia. Nie ma żadnego badania laboratoryjnego, w tym również „markera nowotworowego”, ani zestawu badań, które pozwalałyby na wczesne i pewne rozpoznanie raka wątroby. Jeden z tak zwanych markerów nowotworowych –alfa fetoproteina (AFP)– uznawana powszechnie za dobry wskaźnik raka wątroby nie jest przydatna do wczesnego rozpoznawania raka wątroby, ponieważ ani nie wykrywa wszystkich przypadków, ani nie jest charakterystyczna tylko dla tej jednostki chorobowej. Podkreślić należy, że u 20-25% chorych z raka wątroby stężenia tego markera są prawidłowe, nawet wówczas, gdy guz jest pokaźnych rozmiarów. Badania obrazowe, takie jak USG, tomografia komputerowa (TK) czy badanie rezonansem magnetycznym (MR), są lepszym testem niż testy laboratoryjne do wykrywania raka wątroby. Spośród różnych technik obrazowych najbardziej przydatne do wczesnego wykrywania HCC jest USG – badanie tanie, łatwe do wykonania i powszechnie dostępne. TK, MR oraz pozytronowa emisyjna tomografia (PET) z uwagi na małą dostępność, koszty i skomplikowaną procedurę nie są rekomendowane jako metody diagnostyczne raka wątroby.

Ostatnio na podstawie wieloletnich badań w różnych regionach świata, a szczególnie na terenach dużej częstości występowania tego nowotworu, wypracowano strategię wczesnego rozpoznawania, która jest przyjęta przez towarzystwa zarówno hepatologiczne, jak i onkologiczne. Według tych zaleceń najskuteczniejszym sposobem wczesnego rozpoznania jest systematyczny nadzór chorych, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia tego nowotworu. Nadzór polega na wykonywaniu USG wątroby co 6 miesięcy. Równoczesne oznaczanie stężenia AFP w surowicy krwi nie jest uwzględnione w tych rekomendacjach, ale  w wielu krajach, które nadzór chorych ze zwiększonym ryzykiem raka wątroby wprowadziły już przed laty, AFP jest oznaczana, ponieważ jest testem tanim, prostym, dostępnym i w niektórych przypadkach niepewnych zmian ogniskowych wUSG może ułatwić rozpoznanie. Charakterystykę chorych ze zwiększonym ryzykiem raka wątroby i mających szansę na zakwalifikowanie do leczenia przedstawia tabela 1.

* zalecenia EASL i EORTC uwzględnione są w dalszych częściach niniejszego opracowania

Tabela 1.  Grupy zwiększonego ryzyka raka wątroby, u których zalecany jest nadzór USG w kierunku wczesnego wykrycia raka (wg EASL i EORTC, 2012).

1.

Chorzy z marskością wątroby w stopniu A i B wg Child-Pugha.

2.

Chorzy z marskością w stopniu C wg Child-Pugha oczekujący na przeszczepienie wątroby.

3.

Zakażeni HBV z zapaleniem wątroby bez marskości lub z rakiem wątroby w rodzinie.

4.

Chorzy z zapaleniem wątroby C i zaawansowanym włóknieniem (F3), bez marskości.

Skala Child-Pugha używana jest do określania rokowania w niewydolności wątroby.

Stadia zaawansowania

Rak wątroby powstaje i rozwija się w marskiej wątrobie. Na losy chorego ma wpływ nie tylko choroba nowotworowa, ale również – i to w znacznym stopniu – wydolność wątroby i zmiany w innych narządach, bardzo częste w przewlekłych chorobach wątroby. Zatem klasyczny sposób oceny zaawansowania raka wątroby na podstawie systemów używanych w innych nowotworach (jak klasyfikacja TNM) ma małą przydatność zarówno w wyborze leczenia, jak i rokowaniu. Najlepiej sprawdza się w praktyce i jest obecnie rekomendowana w oficjalnych zaleceniach pięciostopniowa klasyfikacja barcelońska (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC), która oprócz charakterystyki guza (wielkość i liczba zmian) uwzględnia stopień wydolności wątroby (znana klasyfikacja kliniczna wg Child-Pugha) oraz ogólny stan pacjenta (klasyfikacja ECOG powszechnie stosowana w onkologii) (ryc. 4).

Rysunek 4. Stopnie zaawansowania raka wątrobowo-komórkowego (HCC). Zalecenia EASL/EORTC

04

 W celu dokładnego zrozumienia stopniowania i rozwiania wątpliwości zawsze skonsultuj się z lekarzem.

Typy morfologiczne

Rak wątroby jest guzem litym, który na skutek wzrastania w marskiej wątrobie trudny jest do zróżnicowania. Największe problemy mogą występować wówczas, gdy średnica podejrzanego guzka nie przekracza 2 cm.

Najczęściej rak wątroby ma budowę beleczkowatą i komórki nowotworowe mogą bardzo przypominać prawidłowe hepatocyty. Niewielki odsetek raka wątroby (poniżej 5%) ma budowę mieszaną – raka z komórek wątrobowych i raka wywodzącego się z komórek przewodzików żółciowych. Bardzo rzadką i nietypową formą raka wątroby jest rak włóknistoblaszkowy (fibrolamellar carcinoma) powstający w niezmienionej wątrobie, szczególnie u młodych kobiet. Wzrost tego nowotworu jest wolniejszy i do rozsiewu dochodzi w bardziej zaawansowanych fazach niż w przebiegu typowego raka wątroby.

Diagnostyka

Podstawą wczesnego rozpoznania raka wątroby jest prawidłowe zróżnicowanie „podejrzanego” guzka wykrytego w badaniu USG – czy jest to jedynie guzek regeneracyjny, zbudowany z prawidłowych hepatocytów, czy jest to guzek dysplastyczny (zbite, upakowane komórki o innej niż prawidłowa budowie), ale jeszcze nienowotworowy, czy jest to już guzek prowadzący do rozwoju raka wątroby.

Gdy są wykryte zmiany w wątrobie bez cech marskości, podstawowym badaniem jest ocena mikroskopowa materiału pobranego w biopsji.

Natomiast podstawą diagnostyki raka wątroby w wątrobie marskiej są dynamiczne badania obrazowe rejestrujące charakterystyczne dla tego nowotworu położenie i przepływw naczyniach krwionośnych. Badania naczyniowe muszą spełniać najwyższe kryteria względem aparatury oraz procedur i muszą być oceniane przez bardzo doświadczonego radiologa. Wykorzystuje się dwie techniki badań naczyniowych: nowoczesną tomografię komputerową lub dynamiczny rezonans magnetyczny ze wzmocnieniem kontrastowym (czyli z podaniem substancji chemicznej w celu wzmocnienia obrazu). Algorytm diagnostyczny guzków w marskiej wątrobie zależy od wielkości zmiany i jednoznaczności obrazu w badaniu obrazowym. W niektórych przypadkach do rozpoznania może wystarczyć jedno badanie obrazowo-naczyniowe, w innych konieczne są dwa badania (TK i MR), a niekiedy należy dodatkowo wykonywać badanie histologiczne (ryc. 5,6,7). Przydatność USG z kontrastem (CEUS) i PET w rozpoznawaniu raka wątroby nie jest udowodniona i obecnie obie metody nie mają stałego miejsca w algorytmie rozpoznawania tego nowotworu.

Rysunek 5. Algorytm diagnostyczny po wykryciu w marskiej wątrobie zmiany ogniskowej < 1 cm. Zalecenia EASL/EORTC

05

Rysunek 6. Algorytm diagnostyczny po wykryciu w marskiej wątrobie zmiany ogniskowej wielkości 1 – 2 cm. Zalecenia EASL/EORTC

06

Rysunek 7. Algorytm diagnostyczny po wykryciu w marskiej wątrobie zmiany ogniskowej wielkości > 2 cm. Zalecenia EASL/EORTC

07

 

Leczenie

O wyborze leczenia chorego z rakiem wątroby decydują takie cechy guza, jak wielkość, liczba zmian i ich położenie, a także obecność przerzutów, wydolność wątroby oraz stan ogólny pacjenta. Wszystkie te parametry można bardzo dobrze ocenić klasyfikacją barcelońską (BCLC) i takie podejście jest ostatnio zalecane do decyzji o sposobie leczenia raka wątroby(ryc.8).

Rysunek 8. Zasady leczenia raka wątrobowo-komórkowego (HCC). Wytyczne EASL/EORTC, 2012.

08

 Podstawą leczenia jest zabieg operacyjny, który znajduje zastosowanie wyłącznie w mało zaawansowanych fazach choroby (stopień 0 i A BCLC – ryc. 8). Pacjent w stopniu 0, z niewielkim guzem, wydolną wątrobą i w dobrym stanie ogólnym kwalifikowany jest do zabiegu usunięcia zmiany z marginesem.

Natomiast chory w stopniu A, z więcej niż 1 zmianą ogniskową i ze zmniejszoną wydolnością wątroby ma wskazania do leczenia operacyjnego polegającego na przeszczepieniu wątroby. Może to być przeszczepienie od dawcy nieżyjącego (CLT – ryc. 8) albo przeszczep od żyjącego dawcy (LDLT – ryc. 8). Ten drugi wariant przeszczepienia wątroby jest znacznie trudniejszy organizacyjnie.

Pozostali chorzy we wczesnym stopniu zaawansowania raka wątroby, ale z przeciwwskazaniami do przeszczepienia wątroby, mogą być leczeni metodami ablacyjnymi, które polegają na wstrzykiwaniu do guza absolutnego alkoholu i przez to uzyskanie zmniejszenia masy guza. Inną popularną techniką ablacyjną jest niszczenie raka wątroby energią pochodzącą z fal o długości zbliżonej do fal radiowych (RFA). Wyniki leczenia operacyjnego i ablacyjnego są dość dobre. Pięcioletnie przeżycie uzyskuje się u 40-70% chorych. Metody stosowane w bardziej zaawansowanych stopniach choroby mają znaczenie paliatywne.

W stopniu pośrednim (B) zalecane jest niszczenie guza przeztętniczą chemoembolizacją (TACE). Metoda to polega na wstrzykiwaniu bezpośrednio do tętnicy zaopatrującej guz w krew bardzo drobnych cząsteczek zamykających małe naczynia doprowadzające tlen i składniki odżywcze dla nowotworu. Dodatkowo miejscowo uwalniają się leki cytostatyczne hamujące wzrost guza, unikając ich dużego stężenia w całym organizmie.  W stopniu zaawansowanym (C) zalecane jest tzw. celowane leczenie molekularne (ang. molecular targeted therapy, MTT), polegające na zahamowaniu wzrostu guza przez blokowanie cząsteczek w nim występujących i biorących udział w jego podstawowych procesach komórkowych. Głównym przedstawicielem leków tej ostatniej grupy jest Sorafenib. Podkreślić należy, że stosując zarówno TACE, jak i Sorafenib, nie można osiągnąć wyleczenia nowotworu (ryc. 8).

Po leczeniu (jakość życia, grupy wsparcia)

Chorzy prawidłowo zakwalifikowani do leczenia operacyjnego nie mają niewydolności wątroby i jakość ich życia jest dobra. Szczególną grupę stanowią pacjenci, u których wykonano przeszczepienie wątroby. U tych chorych nasilać się mogą – i to zarówno przed, jak i po operacji – problemy psychologiczne typowe dla zabiegów transplantacji narządów. Osoby te wymagają wsparcia psychoterapeuty. Pozytywną rolę u osób z HCC zakwalifikowanych do przeszczepienia wątroby odgrywają kontakty zaktywnym w kraju stowarzyszeniem „chorych po przeszczepie”.

Prewencja

Wzrastająca na świecie, a szczególnie w Europie częstość HCC wymaga wzmożonych działań prewencyjnych. Ogólnoświatowe i europejskie towarzystwa zalecają różne sposoby zapobiegania temu nowotworowi. Niektóre z nich, jak na przykład szczepienia przeciw zakażeniu HBV, w wielu krajach na świecie wprowadzono w drugiej połowie ubiegłego wieku i pozytywne efekty już są widoczne. W Hongkongu i na Taiwanie, gdzie obowiązkowe szczepienia wprowadzono najwcześniej i na największą skalę, wyraźnie zmniejszyła się liczba zachorowań na HCC. Nie ma jeszcze szczepionki przeciw HCV.

Do najważniejszych działań zapobiegających HCC należą:

● w ramach prewencji czynnej:

- szczepienie noworodków przeciw HVB,

- szczepienie przeciw HBV dorosłych (nieszczepionych wcześniej) z grup ryzyka;

● w ramach prewencji biernej:

- zapobieganie przenoszeniu zakażeń wirusami hepatotropowymi przez poprawę warunków sanitarno- higienicznych,

- propagowanie zdrowego stylu życia, a w tym redukcja nadwagi, leczenie otyłości, zmniejszenie spożycia alkoholu,

- leczenie/prawidłowe kontrolowanie cukrzycy,

- leczenie chorych zakażonych wirusami hepatotropowymi (HBV, HCV) w celu eliminacji wirusów z ustroju i zahamowania progresji choroby wątroby do marskości.

Nowotwory przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych (CCC)

Wątroba wytwarzając żółć, przesyła ją przewodami (drogami) do pęcherzyka żółciowego lub bezpośrednio do dalszej części przewodu pokarmowego. Przewody żółciowe dzielimy na te znajdujące się w obrębie wątroby i zewnątrzwątrobowe (Rys. 9).

Rysunek 9. Schemat topografii nowotworów wątroby i dróg żółciowych będącej podstawą ich klasyfikacji

09

 Raki wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, które razem z rakami wątrobowokomórkowymi klasyfikowane są jako pierwotne raki wątroby, stanowią niewielki odsetek wszystkich nowotworów wątroby i dróg żółciowych.

Co to jest nowotwór przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych?

Nowotwory złośliwe wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych są w przeważającej większości tak zwanymi gruczolakorakami. Jest to nazwa odnosząca się do natury nowotworów, które powstają z komórek gruczołów lub ich przewodów. Te wywodzą się z komórek tworzących  przewodziki żółciowe i małe przewody żółciowe. Ich powszechna nazwa to cholangiocarcinoma (CCC). Raki dalszych odcinków dróg żółciowych zaliczane są do zewnątrzwątrobowych cholangiocarcinoma (Rys. 10).

Rysunek 10. Schemat dróg żółciowych

4

 Raki przewodów wewnątrzwątrobowychwystępują rzadziej niż raki zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. W ostatnich dekadach obserwuje się jednak zmiany w tej tendencji.

Czynniki ryzyka

Czynniki predysponujące do powstania wewnątrzwątrobowego CCC są podobne do czynników ryzyka raków zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (omówione w innej części opracowania). Najważniejszym spośród nich jest pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. primary sclerosing cholangitis, PSC). Jest to choroba o etiologii prawdopodobnie autoimmunologicznej – u jej podłoża leżą nieprawidłowe reakcje układu odpornościowego człowieka. Ponadto do czynników ryzyka raka przewodów wewnątrzwątrobowych zalicza się kamicę i torbiele dróg żółciowych oraz infestacje, czyli obecność w drogach żółciowych pasożytów. To ostatnie dotyczy populacji Azji Wschodniej i Afryki. Do czynników ryzyka raka przewodów wewnątrzwątrobowych zalicza się również niektóre przewlekłe choroby wątroby, takie jak alkoholowe i stłuszczeniowe uszkodzenie oraz zakażenie wirusem HCV, ale ich rola w powstaniu raka dróg żółciowych nie jest udowodniona.

Objawy, wczesne wykrycie

Raki przewodów wewnątrzwątrobowych o niewielkich rozmiarach przez długi czas mogą nie dawać żadnych objawów i najczęściej wykrywane są przypadkowo, w czasie badania obrazowego (zwykle USG) wykonywanego z innych powodów. Guzy większych rozmiarów mogą dawać niecharakterystyczne objawy, takie jak pobolewania, a następnie bóle w prawym nadbrzuszu, brak apetytu, utratę masy ciała, osłabienie, a czasem wzmożone pocenie nocne. W zależności od lokalizacji zmiany pojawiać się mogą wcześniej lub później objawy cholestazy, czyli zatrzymania i zastoju żółci, która nie może być odprowadzona. Cholestaza objawia się jako świąd, żółtaczka i podwyższone aktywności enzymów wątrobowych oznaczanych laboratoryjnie.

Najczęściej rak przewodów wewnątrzwątrobowych wykrywany jest w zaawansowanych fazach. Największą szansę wczesnego wykrycia mają chorzy z PSC, którzy objęci są programem nadzoru onkologicznego. W ramach takiego programu pacjent ma wykonywane co pół roku USG i oznaczane markery nowotworowe, a ponadto w rzadszych odstępach czasu badanie rezonansem  magnetycznym z opcją na drogi żółciowe (MRCP).

Stadia zaawansowania

Ocena zaawansowania raka przewodów wewnątrzwątrobowych oparta na klasyfikacji, którą zaproponowano przed wielu laty, nie zdaje egzaminu w praktyce klinicznej. Jest skomplikowana, a co najważniejsze, nie jest pomocna w wyborze leczenia, ponieważ nie ocenia wydolności narządu, w którym guz się znajduje. Klasyfikacja taka nie ma wartości prognostycznej. W początkach obecnego wieku organizacja American Joint Committee on Cancer (AJCC) zaproponowała nową klasyfikację raka przewodów wewnątrzwątrobowych uwzględniającą inne parametry, takie jak liczba, wielkość i topografia zmian w wątrobie oraz zajęcie naczyń. Jednak wobec małej częstości raka przewodów wewnątrzwątrobowych na świecie nie udało się sprawdzić tej klasyfikacji na odpowiednio licznych grupach chorych.

Typy morfologiczne

Raki przewodów wewnątrzwątrobowych są, jak wspomniano wcześniej, gruczolakorakami. W obrazie makroskopowym mają dwie formy – ogniskowa zmiana lita, często trudna do różnicowania z rakiem wątrobowo-komórkowym i typ „stwardniający”, szerzący się w ścianie przewodu żółciowego. Druga forma stanowi  2/3 raków przewodów wewnątrzwątrobowych.

Diagnostyka

Jak wspomniano, raki przewodów wewnątrzwątrobowychmogą długo nie dawać charakterystycznych objawów i rozpoznawane są przypadkowo w badaniach obrazowych jako zmiana ogniskowa. Do rozpoznania może również dojść w procesie wyjaśniania przyczyny zastoju żółci (cholestazy). U chorych z rakiem przewodów wewnątrzwątrobowych często obserwuje odchylenia w badaniach laboratoryjnych. Pomocne w rozpoznaniu może być wysokie stężenie markera nowotworowego CA19-9, ale jego wartość w praktyce klinicznej (i wśród pacjentów) jest przeceniana, bowiem substancja nie jest charakterystyczna tylko dla tej jednostki chorobowej, jak również jej stężenie nie wzrasta w każdym przypadku. Najczęściej do rozpoznania raka przewodów wewnątrzwątrobowych dochodzi w procesie różnicowania wykrytej zmiany ogniskowej w wątrobie – czy jest ona rakiem wątrobowokomórkowym, przerzutem nowotworu innego narządu czy też właśnie rakiem przewodów wewnątrzwątrobowych. Ostatnim krokiem diagnostycznym jest badanie mikroskopowe pobranego wycinka zmiany.

Leczenie

Jedynym sposobem leczniczym raka przewodów wewnątrzwątrobowych z szansą wyleczenia jest resekcja chirurgiczna. Jednak niewielu chorych kwalifikuje się do operacji. Do rozpoznania raka przewodów wewnątrzwątrobowych dochodzi późno, w zaawansowanych fazach choroby, a ponadto przeszkodą w zakwalifikowaniu pacjenta do leczenia chirurgicznego jest zły stan miąższu wątroby poza guzem (niewydolność).

W przypadkach zdyskwalifikowanych do operacji można próbować leczenia paliatywnego, ale żadna z tych metod nie jest dobrze oceniona ze względu na różnice metodologiczne i małą liczebność badanych chorych. Jako metody paliatywne w leczeniu raka przewodów wewnątrzwątrobowych najczęściej wymienia się:

● przeztętniczą chemoembolizację (TACE),

● radioembolizację,

● ablację alkoholem (PEI),

● ablację falami o częstości fal radiowych (RFA),

● chemioterapie systemową – tu stosuje się leki, takie jak 5-fluorouracyl i gemcytabina.

Stosowanie promieniowania oceniane w niewielkich badaniach nie dawało oczekiwanych wyników i nie powinno być zalecane. Przeszczepienie wątroby również nie znalazło trwałego miejsca w arsenale metod leczenia raka przewodów wewnątrzwątrobowych.

Po leczeniu

Wyniki leczenia raka przewodów wewnątrzwątrobowych nie są najlepsze. Większość chorych jest leczona wspomnianymi wyżej metodami paliatywnymi.

U nieleczonych wcześniej i u leczonych później progresja guza (guzów) prowadzi do cholestazy, której objawy (bóle, świąd, żółtaczka i wtórne zakażenia dróg żółciowych)  bardzo pogarszają jakość życia chorego.  Przejściową ulgę można zapewnić poprzez drenaż dróg żółciowych i odprowadzenie żółci.

Prewencja

Nie ma oficjalnych programów prewencji raka przewodów wewnątrzwątrobowych. Być może ryzyko raka będzie mniejsze, jeśli u pacjenta usunie się (wyleczy) znane czynniki ryzyka raka przewodów wewnątrzwątrobowych, takie jak inwazje pasożytnicze lub kamicę dróg żółciowych.