Nowotwory u dzieci – nowotwory ośrodkowego układu nerwowego

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (guzy mózgu i rdzenia kręgowego)

Są to pierwotne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, będące najczęstszymi nowotworami litymi u dzieci oraz najczęściej po białaczkach występującymi w ogóle nowotworami  dziecięcymi; stanowią ok. 20% wszystkich nowotworów. Zachorowalność na nowotwory ośrodkowego układu nerwowego w Polsce wynosi  rocznie 17-29  na 1 milion populacji w wieku 0–17 lat.  Nowotwory te rozpoznaje się najczęściej u dzieci w wieku od 1 do 10. roku życia, nieco częściej u chłopców.

Czynniki ryzyka

Przyczyna powstawania guzów mózgu jest nadal nieznana, ale zwiększone ryzyko rozwoju tych nowotworów obserwuje się w niedoborach immunologicznych oraz chorobach genetycznych, takich jak nerwiako-włókniakowatość typu I i II, stwardnienie guzowate, zespół Li-Fraumeni, choroba von Hippel-Lindau. Ponadto wpływ na powstawanie guzów OUN ma promieniowanie, pestycydy i nitrozaminy.

 Objawy, wczesne wykrycie

Pierwsze objawy nowotworów układu nerwowego są związane ze wzrostem ciśnienia wewnątrzczaszkowego, a więc są to poranne wymioty na czczo, bóle głowy, różne objawy neurologiczne, jak pojawienie się zeza, zaburzeń połykania, zaburzeń chodu, utrzymania równowagi, czasami pierwszym objawem są drgawki, mogą być zaburzenia widzenia. W przypadkach guzów zlokalizowanych w rdzeniu kręgowym najczęstsze objawy kliniczne to: bóle grzbietu i kończyn, szczególnie w porze nocnej, niedowłady kończyn, zaburzenia chodu, skrzywienia kręgosłupa, zaburzenia czucia i funkcji zwieraczy. Pierwsze wstępne objawy mogą być słabo zaznaczone i podobne do występujących w częstych chorobach wieku dziecięcego. W nowotworach szybko rosnących objawy pojawiają się wcześnie przy stosunkowo małych rozmiarach guza. Natomiast w nowotworach wolno rosnących zazwyczaj pierwsze objawy pojawiają się w momencie, kiedy rozmiary guza są duże. U niemowląt najczęściej stwierdza się zmiany zachowania, takie jak niepokój, nadpobudliwość, płaczliwość i przeczulica, oraz często powiększanie obwodu głowy i uwypuklenie ciemiączka. Ze względu na możliwość różnej lokalizacji guzów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego istnieje ogromna różnorodność dodatkowych objawów neurologicznych i ogólnoustrojowych, np. przy guzach zlokalizowanych w linii środkowej mózgu stwierdza się moczówkę prostą (charakteryzującą się oddawaniem dużej ilości moczu i piciem dużej ilości płynów), zaburzenia wzrostu, pogorszenie ostrości wzrostu i ubytki pola widzenia.

Stadia zaawansowania

W przypadku glejaków o niskim stopniu złośliwości rozróżniamy:

● typ I – lite guzy z niewielkim naciekiem z otaczających tkanek lub bez, które mogą być całkowicie usunięte,

● typ II – lite guzy otoczone strefą izolowanych komórek naciekających tkanki mózgu,

● typ III – rozrosty rozlane, naciekające rozlegle bez wyraźnego wytworzenia tego guza, a możliwość radykalnej operacji jest w tych przypadkach  trudna.

W przypadkach złośliwych glejaków i innych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego nie można precyzyjnie określić stadium zaawansowania, gdyż wyniki leczenia uzależnione są od lokalizacji guza, jego wielkości, budowy histologicznej oraz tempa wzrastania i charakteru tego wzrastania.

Typy morfologiczne

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego są klasyfikowane ze względu na:

● lokalizację,

● typ histologiczny,

● stopień złośliwości komórek guza.

Guzy mózgu mogą być zlokalizowane w obrębie czaszki powyżej namiotu móżdżku (nadnamiotowe) lub poniżej w tylnej jamie czaszki, obejmującej pień mózgu oraz móżdżek (podnamiotowe). U dzieci poniżej 1. roku życia większość nowotworów jest zlokalizowana w górnej części mózgu, w wieku pomiędzy 1. a 12. rokiem życia w dolnej części mózgu, natomiast po pokwitaniu większość guzów znów zlokalizowana jest w górnej części mózgu.

Guzy rdzenia kręgowego najczęściej umiejscawiają się w odcinku piersiowym, lędźwiowo-krzyżowym, rzadziej w odcinku szyjnym. Wyróżnia się wśród nich guzy zewnątrzoponowe, okalające kanał kręgowy (zwojak zarodkowy, tłuszczak, włókniak) guzy wewnątrzoponowe zewnątrzrdzeniowe, które powodują ucisk rdzenia, oraz guzy wewnątrzrdzeniowe, które niszczą tkankę nerwową i rosną naciekająco.

Ze względu na rodzaj komórek, z jakich nowotwory mózgu są zbudowane, rozróżniamy gwiaździaki, glejaki, wyściółczaki, rdzeniaki. Mogą także występować jako niskozróżnicowane guzy neuroektodermalne (PNET) oraz nowotwory wywodzące się z pierwotnych komórek rozrodczych.

Podział guzów wewnątrzczaszkowych

Guzy podnamiotowe (tylna jama czaszki):

● glajaki – pień mózgu,

medulloblastoma (rdzeniak) – móżdżek.

Guzy nadnamiotowe (półkule mózgowe, podwzgórze, przysadka, jądra podkorowe, szyszynka):

● glejaki,

● wyściółczaki,

● niskozróżnicowany guz neuroektodermalny (PNET),

● guzy z pierwotnych komórek rozrodczych,

● czaszkogardlaki,

● szyszyniaki.

Najczęstsze nowotwory OUN u dzieci to: gwiaździaki (astrocytoma), następnie rdzeniaki (medulloblastoma) i wyściółczaki (ependymoma).

Diagnostyka

W diagnozowaniu nowotworów układu nerwowego największą rolę odgrywają badania obrazowe, głównie tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, pozwalające na wykrycie guza oraz określenie jego lokalizacji i rozległości. Rezonans magnetyczny (MRI) obecnie stanowi podstawową metodę diagnostyki nowotworów mózgu u dzieci. U niemowląt pomocnicze znaczenie, oprócz tomografii komputerowej i rezonansu, może mieć USG głowy. W razie podejrzenia nowotworu kanału kręgowego wykonuje się mielotomografię i/lub MRI oraz badania radioizotopowe. W niektórych przypadkach konieczne jest wykonanie bardziej szczegółowych spacjalistycznych badań.

Oprócz badań obrazowych, u pacjentów z podejrzeniem nowotworu ośrodkowego układu nerwowego  konieczne jest wykonanie badania dna oka, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, badanie elektroencefalograficzne, oznaczanie stężenia biomarkerów nowotworowych (α-fetoproteina,  ß-HCG ) oraz badania biochemiczne w surowicy krwi.

W guzach o dużej złośliwości (medulloblastoma, ependymoma) wskazane jest badanie szpiku, scyntygrafia kości (badanie kości po podaniu znacznika) oraz tomografia komputerowa jamy brzusznej.

Rozpoznanie nowotworu ośrodkowego układu nerwowego powinno być ustalone na podstawie badania histologicznego guza z materiału bioptycznego pobranego w czasie operacji neurochirurgicznej. W razie braku możliwości wykonania zabiegu neurochirurgicznego, nawet o charakterze diagnostycznym, leczenie niekiedy podejmuje się na podstawie prawdopodobieństwa budowy histopatologicznej guza, wynikającego z jego lokalizacji, wyglądu i tempa wzrastania.

Leczenie

W leczeniu niezwykle istotna jest możliwość operacyjnego wycięcia całego guza. Dlatego zabiegi te powinny być przeprowadzane w wyspecjalizowanych ośrodkach neurochirurgii dziecięcej. Radykalne usunięcie nowotworu daje znacznie większe szanse na wyleczenie niż przy obecności pozostałości resztek guza. W chwili obecnej w ośrodkach neurochirurgii dziecięcej stosuje się nowoczesne narzędzia i metody, z neuronawigacją włącznie. Możliwość wykonywania biopsji stereotaktycznych i biopsji endoskopowych zmniejsza ryzyko uszkodzeń w obrębie tkanki mózgowej. Na podstawie przebiegu zabiegu operacyjnego oraz badań obrazowych dokonuje się oceny stopnia resekcji guza, co ma istotne znaczenie dla rokowania i planowania dalszego leczenia.

Uzupełnieniem leczenia chirurgicznego jest w większości nowotworów mózgu chemioterapia i radioterapia. Dzięki temu wyniki leczenia tych nowotworów uległy znacznej poprawie w ciągu ostatnich kilkunastu lat.

Wyniki leczenia

Wyniki leczenia nowotworów układu nerwowego u dzieci w ostatnich latach znacząco poprawiły się. Dotyczy to głównie rdzeniaka płodowego i wyściółczaka, w których obecnie uzyskuje się ponad 60% długoletnich przeżyć. Rdzeniak płodowy (medulloblastoma) to jeden z najczęściej występujących u dzieci złośliwych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Występuje w tylnej jamie czaszki. Nowotwór ten wykazuje zdolność do rozsiewu poprzez płyn mózgowo-rdzeniowy  i często w momencie rozpoznania stwierdza się obecność komórek nowotworowych w płynie. Współczesne leczenie obejmuje chirurgiczne usunięcie nowotworu, a następnie chemioterapię i radioterapię. Zabieg neurochirurgiczny ma na celu uzyskanie materiału biologicznego do badania histopatologicznego, możliwe radykalne usunięcie masy guza oraz ewentualnie leczenie współistniejącego wodogłowia. Chemioterapia powinna być rozpoczęta możliwie jak najszybciej, najlepiej po ok. 2 tygodniach od zabiegu chirurgicznego. Po przeprowadzonej chemioterapii pooperacyjnej planuje się radioterapię, z tym, że nie stosuje się jej u dzieci poniżej 3. roku życia. Po zakończonym napromieniowaniu stosuje się jeszcze raz chemioterapię, tzw. podtrzymującą.

Jeszcze lepsze wyniki leczenia uzyskuje się u dzieci z wysokozróżnicowanymi gwiaździakami i czaszkogardlakami (85-90% długoletnich przeżyć). Niestety, w przypadkach guzów pnia mózgu, przy braku możliwości radykalnego leczenia neurochirurgicznego wyniki są w dalszym ciągu złe.

U pacjentów leczonych w dzieciństwie z powodu guzów ośrodkowego układu nerwowego często dochodzi do późnych powikłań związanych z leczeniem. Rodzaj tych powikłań zależy od:

● rozległości zabiegu operacyjnego i związanych z tym uszkodzeń w obrębie struktur mózgowych (niedowłady, zaburzenia mowy),

● dawki promieniowania przy radioterapii (zaburzenia rozwoju psychicznego, zaburzenia endokrynne),

● leków stosowanych w chemioterapii (zaburzenia słuchu, uszkodzenia mięśnia sercowego).

U dzieci wyleczonych z nowotworu ośrodkowego układu nerwowego obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia w tej samej lokalizacji ponownie nowotworu, najczęściej jest nim białaczka lub chłoniak.

Nowotwory autonomicznego układu nerwowego

Nerwiak zarodkowy współczulny (neuroblastoma)

 Neuroblastoma (nerwiak zarodkowy współczulny) jest nowotworem współczulnego układu nerwowego. Jest to jeden z najczęstszych nowotworów wieku dziecięcego  i stanowi  ok. 5- 7% wszystkich nowotworów dziecięcych. Dotyczy przede wszystkim małych dzieci, średni wiek, w którym stawiane jest rozpoznanie, wynosi 2 lata, 25% rozpoznań stwierdzane jest u dzieci poniżej 1. roku życia, a więc u niemowląt. Ta grupa dzieci ma najlepsze rokowanie, a współczynnik wyleczalności wynosi prawie 90%. Neuroblastoma często jest już obecna po urodzeniu, ale rozpoznanie jest stawiane później, kiedy pojawiają się pierwsze objawy choroby. W Polsce rozpoznaje się rocznie około 60-70 nowych zachorowań.

Czynniki ryzyka

Dotychczas nie poznano przyczyny neuroblastoma. Wyróżnia się postać dziedziczną i sporadyczną.

Objawy, wczesne wykrycie

Neuroblastoma jest złośliwym  nowotworem, który objawia się guzem lub masami guzowatymi w obrębie jamy brzusznej albo wokół rdzenia kręgowego, klatki piersiowej, szyi lub miednicy. Nowotwór może rozwijać się wszędzie tam, gdzie znajdują się embrionalne komórki części współczulnej układu autonomicznego. Objawy neuroblastoma  różnią się ze względu na lokalizację guza. Najczęstsze umiejscowienia ogniska pierwotnego to: okolica zaotrzewnowa jamy brzusznej (60-80%), tylne śródpiersie (15%), szyja (2-5%), miednica (2-5%).  Objawy to:

● utrata apetytu, nudności, utrata masy ciała, bóle brzucha, zaparcia, trudności w oddawaniu moczu,

● zmiany ze strony oczu: zaburzenia widzenia, brak reakcji źrenic na światło, opadanie powiek,

● bóle w klatce piersiowej, utrudnienia w oddychaniu, utrzymujący się kaszel,

● bóle lub drętwienie dolnych kończyn, bezwład, niemożność stania, potykanie się,

● bóle kości, gorączka, drażliwość, osłabienie,

● bóle pleców.

Różnorodność prezentacji klinicznych neuroblastoma wynika z różnych pierwotnych umiejscowień choroby, obecnych zaburzeń metabolicznych, a przede wszystkim z różnorodnych objawów spowodowanych przerzutami. Wśród objawów klinicznych wyróżnia się: napadowe pocenie i zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, kołatanie serca, nadciśnienie, wodniste biegunki, bóle brzucha i hipokaliemia (obniżenie stężenia potasu). Mogą występować nieregularne mimowolne ruchy gałek ocznych oraz nieskoordynowane ruchy ciała (zespół opsoklonii i mioklonii – OM). U pacjentów z tym zespołem obserwuje się przewlekłe nieprawidłowości neurologiczne, zaburzenia mowy i zmiany w zachowaniu. U wszystkich dzieci, u których występują objawy zespołu OM, należy przeprowadzić badania w kierunku neuroblastoma.

Stadia zaawansowania

Stopień zaawansowania należy ocenić wg dwóch systemów: Międzynarodowej Grupy ds. Oceny Grup Ryzyka w NBL (INRGSS, International Neuroblastoma Risk Group Stage System) i Międzynarodowej Klasyfikacji Oceny Stopnia Zaawansowania Neuroblastoma (INSS International Neuroblastoma Staging System). Definicje stopni zaawansowania wg INRGSS przedstawiono w tabeli 1,  a wg INSS w tabeli 2[J1] .

Systemy te w ogromnym skrócie opierają się na ocenie wielkości guza, jego lokalizacji, możliwości resekcji oraz istnieniu ewentualnych przerzutów, a także ocenie radykalności operacji wycięcia guza oraz związanego z tym zabiegiem ryzyka dla pacjenta.

Typy morfologiczne

Podział na podtypy oparty jest na różnorodności budowy guzów, w szczególności tworzących je komórek, a także towarzyszących im zaburzeń genetycznych, co przekłada się na podział guzów na grupy o różnym rokowaniu.

Diagnostyka

 Rozpoznanie NBL ustala się na podstawie:

● jednoznacznego wyniku badania histopatologicznego tkanki guza w mikroskopie świetlnym,

● stwierdzenia w szpiku kostnym komórek nowotworowych, jednoznacznie wskazujących na charakterystykę guza z równoczesnym stwierdzeniem charakterystycznych zaburzeń metabolicznych.

Leczenie

Sposób postępowania terapeutycznego u dzieci z NBL zależy od wieku dziecka, stopnia zaawansowania i cech biologicznych choroby.

Leczenie noworodków i niemowląt

W przypadku bezobjawowego guza nadnercza, stwierdzonego prenatalnie lub u niemowlęcia do 90. dnia życia zaleca się postępowanie ograniczone do obserwacji uwzględniającej również kontrolne badania obrazowe i biochemiczne. W razie wystąpienia niepokojących objawów (np. wzrost objętości guza, wzrost stężenia katecholamin) należy guz usunąć. Jeżeli guz utrzymuje się po ukończeniu 2. roku życia, również rekomenduje się leczenie chirurgiczne.

Nieliczne guzy odrastają po chirurgicznym usunięciu, ale mogą być wtedy skutecznie leczone z zastosowaniem chemioterapii. W przypadkach nieoperacyjnego guza zaleca się chemioterapię  i następnie wykonuje się resekcję guza, a potem ewentualnie kontynuuje się tę samą chemioterapię. Ocenę odpowiedzi na leczenie przeprowadza się po drugim cyklu.

Leczenie dzieci powyżej 1. roku życia

W grupie niskiego oraz pośredniego ryzyka, jeżeli guz jest operacyjny i nie stwierdzono zaburzeń genetycznych, można po całkowitym usunięciu guza zakończyć leczenie, a chemioterapię wprowadzić w razie wznowy choroby.

W grupie pacjentów z guzem nieoperacyjnym lub grupie wysokiego ryzyka stosuje się protokoły łączące chemioterapię, radioterapię, leczenie chirurgiczne oraz procedurę przeszczepienia szpiku.

Po leczeniu

Po zakończeniu terapii pacjenci wymagają długotrwałej kontroli w celu obserwacji zarówno pod kątem wystąpienia nawrotu choroby, jak i powikłań. Zakres badań oceniających powikłania powinien uwzględniać rodzaj leczenia otrzymywanego przez pacjenta. Wszystkie dzieci wymagają kontrolnej oceny funkcji nerek, słuchu i płodności. Pacjenci, którzy mieli rozległą radioterapię brzucha lub miednicy, mogą mieć przedłużoną małopłytkowość.

Prewencja

Nie istnieje specyficzna prewencja neuroblastoma.

Siatkówczak (retinoblastoma)

Jest najczęściej stwierdzanym pierwotnym złośliwym guzem wewnątrzgałkowym u dzieci. Częstość zachorowań wynosi ok. 4 przypadki na 1 milion  dzieci rocznie, a w Polsce stwierdza się ok. 20-30 nowych przypadków każdego roku.

Czynniki ryzyka

Siatkówczak występuje w postaci dziedzicznej (40%) lub sporadycznej (ok. 60%). U pacjentów z dziedziczną postacią siatkówczaka w wywiadzie stwierdza się najczęściej rodzinne występowanie choroby, chociaż u niektórych pacjentów może dojść do pojawienia się wrodzonej mutacji przekazanej  w komórkach rozrodczych przez zdrowego wcześniej rodzica.

Postać wrodzona może występować jedno- lub obustronnie, często wieloogniskowo. Postać sporadyczna dotyczy tylko jednej gałki ocznej.

Objawy, wczesne wykrycie

Objawy kliniczne mogą być zróżnicowane w zależności od wieku pacjenta. Początkowo guz, zwłaszcza umiejscowiony na obwodzie dna oka, może nie dawać żadnych objawów klinicznych. Pierwszym objawem może być zez, a w bardziej zaawansowanych stadiach choroby pojawienie się białego odblasku ze źrenicy, zaczerwienienie spojówek, zmętnienie ciała szklistego, zmieniona barwa tęczówki, samoistny wylew krwi do komory przedniej oka, stany zapalne gałki ocznej, jaskra, wytrzeszcz, a nawet zanik gałki ocznej.

Stadia zaawansowania

Do oceny zaawansowania choroby stosuje się klasyfikację dzielącą proces na wewnątrz-  lub pozagałkowy. Przy siatkówczaku pozagałkowym I stopień zaawansowania dotyczy  zasadniczo choroby wewnątrzgałkowej, II stopień obejmuje zmiany wewnątrzoczodołowe, a III stopień jest stwierdzany w przypadkach przerzutów wewnątrzczaszkowych.

Diagnostyka

Zasadnicze znaczenie w rozpoznaniu siatkówczaka ma badanie okulistyczne, obejmujące zarówno ocenę przedniego odcinka gałki ocznej, jak i dna oka. W diagnostyce istotną rolę odgrywają badania obrazowe: USG, tomografia komputerowa oraz rezonans magnetyczny gałek ocznych i oczodołów, a czasami również całej czaszki.

Leczenie

Sposób leczenia siatkówczaka zależy od tego, czy guz jest ograniczony do gałki ocznej, czy rozprzestrzenia się do tkanek otaczających ją oraz czy istnieją przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub bardziej odległe. Na leczenie składają sie zabiegi chirurgiczne oraz chemioterapia wielolekowa.

Wyniki leczenia

Siatkówczak jest jednym z tych nowotworów wieku dziecięcego, które charakteryzują się wysoką wyleczalnością. Miarą skuteczności terapii jest nie tylko wyleczenie z nowotworu, ale także zachowanie jak najlepszej ostrości wzroku.