Leczenie
Wybór strategii leczenia raka gruczołu krokowego jest uzależniony od stopnia zaawansowania nowotworu i przynależności do grupy ryzyka. Ponadto niezbędna jest ocena ogólnego stanu zdrowia (z uwzględnieniem schorzeń towarzyszących) i spodziewanej długości życia. Przy podejmowaniu decyzji konieczna jest też otwarta rozmowa z chorym, przedstawiająca dostępne metody postępowania, ich spodziewane wyniki i możliwe powikłania.
Leczenie raka stercza ograniczonego do narządu
Opcje postępowania w przypadku raka ograniczonego do narządu to:
- radykalne leczenie miejscowe (leczenie z zamiarem wyleczenia choroby; chirurgiczne lub radioterapia, u części chorych skojarzona z hormonoterapią),
- ścisła obserwacja.
Hormonoterapia jako samodzielna metoda leczenia nie jest dopuszczalna w tej grupie, z wyjątkiem chorych z dolegliwościami związanymi z nowotworem, niekwalifikujących się do radykalnego leczenia miejscowego lub niewyrażających na nie zgody.
Do radykalnego leczenia miejscowego kwalifikowani są chorzy ze spodziewanym przeżyciem ≥10 lat (≥15 lat w przypadku T1a). Brak jest danych bezpośrednio porównujących leczenie chirurgiczne i nowoczesną radioterapię, ale wyniki pośrednich porównań wskazują na podobną skuteczność obu metod.
Leczenie chirurgiczne polega na usunięciu gruczołu krokowego z pęcherzykami nasiennymi (radykalna prostatektomia). Jest to metoda zalecana przede wszystkim u chorych z grupy niskiego i pośredniego ryzyka. Operacja ta może być wykonana tradycyjnie, jako zabieg „otwarty”, metodą laparoskopową lub przy użyciu robota. Metody chirurgii małoinwazyjnej wiążą się z szybszą rekonwalescencją po zabiegu, ale ich skuteczność jest w większym stopniu zależna od doświadczenia chirurga (długa „krzywa uczenia”). U części chorych możliwe jest wykonanie prostatektomii z oszczędzeniem pęczków naczyniowo-nerwowych, odpowiadających m. in. za wzwód. Zabieg taki dopuszczalny jest u chorych z niskim ryzykiem przejścia nowotworu poza torebkę gruczołu (T1c, Gleason score < 7, PSA < 10 ng/ml) oraz jednostronnie – u chorych w stopniu T2a.
W zależności od szacowanego ryzyka zajęcia przez chorobę węzłów chłonnych usuwa się też okoliczne węzły chłonne: zasłonowe, biodrowe zewnętrzne i biodrowe wewnętrzne.
Najważniejsze powikłania leczenia chirurgicznego to impotencja (występująca u wszystkich chorych poddanych zabiegom bez oszczędzenia nerwów) oraz nietrzymanie moczu.
Nie zaleca się rutynowego łączenia radykalnego leczenia chirurgicznego z hormonoterapią. Wyjątkiem są chorzy ze stwierdzonymi podczas operacji przerzutami w węzłach chłonnych.
Radykalna radioterapia raka gruczołu krokowego może być zastosowana w postaci napromieniania wiązką zewnętrzną lub brachyterapii. Możliwe jest też łączenie obu tych metod.
Napromienianie wiązką zewnętrzną jest prowadzone za pomocą wysokoenergetycznych wiązek promieniowania, w większości przypadków wytwarzanych przez przyspieszacze liniowe. Główną zasadą współczesnej radioterapii jest dopasowanie kształtu wiązek promieniowania do kształtu napromienianego obszaru. Podstawową techniką, która to umożliwia jest radioterapia konformalna oparta na planowaniu trójwymiarowym. Obecnie w bardzo wielu ośrodkach stosuje się napromienianie z modulacją intensywności wiązek (IMRT), umożliwiające lepsze oszczędzenie okolicznych tkanek zdrowych i poprzez to – pozwalające na podwyższenie dawki radioterapii. Metody pozwalające na osiągnięcie jeszcze lepszego „dopasowania” wiązek promieniowania, takie jak radioterapia stereotaktyczna czy napromienianie wiązką protonową są przedmiotem badań klinicznych. Rozwój technologiczny radioterapii pozwala na bezpieczne podawanie na obszar gruczołu krokowego bardzo wysokich dawek napromieniania; w zależności od możliwości technicznych ośrodka wynoszą one od 75 do ponad 80 Gy (przy dawce frakcyjnej ok. 2 Gy). W zależności od kategorii ryzyka obszar napromieniany obejmuje sam stercz lub gruczoł i nasadę pęcherzyków nasiennych. U wybranych chorych z grup wyższego ryzyka można też napromieniać węzły chłonne miednicy (wartość takiego postępowania jest dyskusyjna).
Brachyterapia jest metodą pozwalającą na napromienianie guza „od środka” za pomocą źródeł radioaktywnych wprowadzanych do guza. Jest to możliwe przy zastosowaniu czasowych aplikatorów, w które na czas leczenia wprowadzany jest materiał radioaktywny (zwykle 192Ir) lub trwałych aplikacji materiałów radioaktywnych o krótkim okresie półtrwania (zwykle 125I lub 103Pd).
Późnym powikłaniem radioterapii jest przede wszystkim popromienne uszkodzenie pęcherza moczowego i odbytnicy, objawiające się naglącymi parciami, zmianą rytmu i częstości oddawania moczu i wypróżnień lub krwawieniami o różnym nasileniu.
Radioterapia u części chorych jest kojarzona z hormonoterapią. U chorych z grupy pośredniego ryzyka zaleca się stosowanie leczenia hormonalnego przez kilka miesięcy przed (hormonoterapia indukcyjna) oraz w trakcie radioterapii (hormonoterapia jednoczasowa). W grupie wysokiego ryzyka dodatkowo zalecane jest stosowanie hormonoterapii uzupełniającej, zwykle przez 3 lata. Hormonoterapia indukcyjna może być również rozważana u chorych niskiego ryzyka, z gruczołem krokowym o dużej objętości – w tym przypadku leczenie hormonalne, poprzez zmniejszenie objętości gruczołu, może pozwolić na poprawę tolerancji leczenia radioterapią.
U części chorych radioterapia jest stosowana również po zabiegu operacyjnym. Wskazaniami do pooperacyjnej radioterapii są: obecność nacieku nowotworowego w linii cięcia chirurgicznego, przejście nacieku przez torebkę stercza, zajęcie pęcherzyków nasiennych i przetrwałe po zabiegu „oznaczalne” stężenie PSA (po wykluczeniu rozsiewu nowotworu). Radioterapia pooperacyjna obniża ryzyko wznowy biochemicznej (objawiającej się wzrostem stężenia PSA), ale jej wpływ na bardziej odległe wyniki leczenia i całkowity czas przeżycia nie jest jednoznaczny. Z tego względu dopuszczalna również jest jedynie ścisła obserwacja chorych z ogniskowym naciekiem nowotworu w linii cięcia chirurgicznego, bez innych czynników ryzyka nawrotu. Rola radioterapii pooperacyjnej u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych nie jest jednoznaczna – zagadnienie to jest obecnie przedmiotem badań klinicznych.
Skuteczność alternatywnych metod ablacyjnych, takich jak krioterapia czy HIFU (high-intensity focused ultrasound) nie jest dobrze poznana i nie powinny one być stosowane poza badaniami klinicznymi.
U części chorych możliwe jest zastosowanie jedynie ścisłej obserwacji. Pozwala ona na uniknięcie niepożądanych efektów leczenia u chorych, u których ryzyko postępu choroby jest bardzo niskie. Kwalifikują się do niej przede wszystkim chorzy obciążeni innymi schorzeniami, o krótkim spodziewanym przeżyciu i/lub z nowotworem o niskiej złośliwości. Sposób prowadzenia obserwacji jest uzależniony od przewidywanego celu leczenia. Jeżeli chory w przyszłości miałby kwalifikować się do leczenia radykalnego, stosowana jest tzw. aktywna obserwacja, obejmująca regularną ocenę stężenia PSA, stanu miejscowego w badaniu per rectum oraz okresową ocenę mikroskopową za pomocą powtarzanych biopsji w celu wykluczenia progresji do wyższego stopnia złośliwości. W odniesieniu do chorych, u których nie jest przewidywane radykalne leczenie miejscowe, stosowana jest tzw. postawa wyczekująca, przewidująca paliatywną (mającą na celu złagodzenie objawów choroby) interwencję w momencie wystąpienia dolegliwości związanych z nowotworem.
Leczenie miejscowo zaawansowanego raka stercza
Podstawową metodą miejscowego leczenia miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego jest radioterapia wiązką zewnętrzną. Zwykle jest ona kojarzona z wstępną, jednoczasową i uzupełniającą hormonoterapią. Obszar napromieniany powinien objąć stercz z nasadą pęcherzyków nasiennych oraz widoczny naciek nowotworowy z dodatkowym marginesem. U części chorych napromienia się również okoliczne węzły chłonne. Skojarzenie radioterapii z hormonoterapią poprawia wyniki leczenia.
Leczenie chirurgiczne (radykalna prostatektomia) może być wykonane w ośrodkach o dużym doświadczeniu, u starannie wybranych chorych w stopniu T3a lub z grupy wysokiego ryzyka, ale należy się liczyć z koniecznością zastosowania pooperacyjnej radioterapii (co wiąże się z wyższym ryzykiem powikłań w porównaniu z leczeniem jedną metodą). U chorych w stopniu T3b i T4 oraz w przypadku stwierdzonego przedoperacyjnie zajęcia węzłów chłonnych leczenie chirurgiczne nie powinno być rutynowo stosowane.
Samodzielna hormonoterapia może być stosowana u chorych, u których radykalne leczenie miejscowe nie jest możliwe lub niewyrażających na nie zgody.
Leczenie nawrotów po leczeniu miejscowym
Nawroty po miejscowym leczeniu radykalnym (z zamiarem wyleczenia) mogą pojawić się w obrębie stercza (po radioterapii) lub miejscu po jego wycięciu (loży), w regionalnych węzłach chłonnych lub w postaci przerzutów odległych. U znacznej części chorych w pierwszej kolejności dochodzi jednak do tzw. „wznowy biochemicznej”, tj. wzrostu stężenia PSA bez ewidentnych odchyleń w badaniach obrazowych. Postępowanie w przypadku wznowy biochemicznej nie jest jednoznacznie określone i zależy przede wszystkim od prawdopodobnej lokalizacji nawrotu (miejscowy, węzłowy czy uogólniony). Czynnikami branymi pod uwagę przy podejmowaniu decyzji jest m. in. stężenie PSA, parametry jego kinetyki, miejscowe zaawansowanie guza w momencie leczenia, stopień jego złośliwości, stan marginesów chirurgicznych oraz czas od leczenia miejscowego.
W przypadku wznowy w loży gruczołu po radykalnej prostatektomii możliwe jest zastosowanie ratującej radioterapii. U chorych z wznową w obrębie gruczołu po radykalnej radioterapii istnieje możliwość podjęcia próby ratującej prostatektomii, zabieg ten jest jednak technicznie bardzo trudny i obarczony znacznym ryzykiem powikłań. Alternatywnie można zastosować brachyterapię czy zniszczenie guza za pomocą krioterapii (niskich temperatur). W przypadku decyzji o próbie ratującego leczenia miejscowego po radykalnej radioterapii, przed podjęciem leczenia konieczne jest mikroskopowe potwierdzenie wznowy nowotworu.
U chorych z wznową w obrębie węzłów chłonnych lub z przerzutami odległymi podstawą leczenia jest terapia systemowa (hormonoterapia lub chemioterapia).
Leczenie zaawansowanego raka stercza
Podstawą systemowego leczenia raka stercza jest hormonoterapia. U chorych, u których rozwinęła się oporność na leczenie hormonalne, istnieje możliwość zastosowania hormonoterapii II rzutu lub chemioterapii. Nowe perspektywy leczenia raka gruczołu krokowego to między innymi leczenie ukierunkowane molekularnie (oddziaływanie na szlaki molekularne warunkujące rozwój raka) i immunoterapia (mobilizacja układu odpornościowego do niszczenia raka).
U chorych z przerzutami do kości dobry efekt paliatywny (łagodzący dolegliwości) można uzyskać dzięki zastosowaniu radioterapii w postaci napromieniania wiązką zewnętrzną lub systemowego podawania izotopów promieniotwórczych (89Sr i 153Sm). Zmniejszenie nasilenia dolegliwości i opóźnienie wystąpienia tzw. „zdarzeń kostnych” (złamania w wyniku przerzutów, ucisk rdzenia kręgowego, konieczność zastosowania paliatywnej radioterapii lub chirurgicznego zespolenia złamań) można uzyskać dzięki zastosowaniu bisfosfonianów (jedynym preparatem o udowodnionym działaniu w raku stercza jest kwas zoledronowy) lub denosumabu – przeciwciała monoklonalnego przeciwko ligandowi RANK, który jest odpowiedzialny za proces niszczenia kości.
Leczenie hormonalne raka gruczołu krokowego
Standardową metodą leczenia hormonalnego jest ablacja androgenowa (usunięcie hormonów męskich z organizmu), którą można osiągnąć drogą kastracji chirurgicznej (obustronnego usunięcia jąder) lub podawania leków hamujących hormony pobudzające produkcję męskich hormonów (agoniści i antagoniści gonadoliberyn). W trakcie leczenia agonistami gonadoliberyn przed uzyskaniem obniżenia stężenia testosteronu (podstawowego męskiego hormonu płciowego) dochodzi do przejściowego jego wzrostu, co może doprowadzić do zaostrzenia objawów nowotworu („tumor flare”) – aby temu zapobiec stosuje się krótkotrwałe podawanie antyandrogenów (leków hamujących działanie męskich hormonów) poprzedzające podanie agonisty gonadoliberyn. Antagoniści gonadoliberyn (degareliks) są nową grupą leków, umożliwiających uzyskanie bardzo szybkiego (porównywalnego z kastracją chirurgiczną) obniżenia stężenia testosteronu. Leczenie takie jest wskazane szczególnie u chorych zagrożonych wystąpieniem nasilonych skutków przejściowego podwyższenia testosteronu oraz u których konieczne jest uzyskanie szybkiej odpowiedzi na leczenie, to jest z dużą masą nowotworu i nasilonymi jego objawami.
Ablacja androgenowa jest związana z szeregiem działań niepożądanych: obniżeniem gęstości mineralnej kości, zwiększeniem ryzyka chorób układu krążenia i metabolicznych, objawami wypadowymi, impotencją, obniżeniem siły i masy mięśniowej. Metodą alternatywną, pozwalającą na uniknięcie niektórych z niepożądanych objawów ablacji androgenowej, takich jak np. utrata potencji, jest stosowanie antagonistów receptora androgenowego (antyandrogenów – leków hamujących działanie krążących hormonów męskich na komórki nowotworowe). Dostępne preparaty to flutamid i bikalutamid. Leczenie to, ze względu na swą potencjalnie niższą skuteczność jest jednak zalecane przede wszystkim u chorych z małą masą nowotworu i niewielkim nasileniem związanych z nim objawów.
Łączne stosowanie ablacji androgenowej i antyandrogenów nosi nazwę „całkowitej (maksymalnej) blokady androgenowej”. Wartość takiego leczenia jest przedmiotem dyskusji, a jego wpływ na całkowity czas przeżycia chorych jest wątpliwy. Metoda ta znajduje zastosowanie przede wszystkim u chorych z dużą masą nowotworu i związanymi z nim nasilonymi dolegliwościami, kiedy konieczne jest uzyskanie jak najszybszego efektu przeciwnowotworowego.
Inną opcją oprócz ciągłej terapii hormonalnej, pozwalającą na zmniejszenie narażenia chorych na niepożądane objawy leczenia jest hormonoterapia przerywana, kiedy czynne leczenie stosuje się do momentu uzyskania obniżenia stężenia PSA, a wznawia się w momencie ponownego wzrostu stężenia markera lub wystąpienia objawów choroby. Leczenie takie, poza oczywistymi korzyściami ekonomicznymi, pozwala na uniknięcie lub zmniejszenie nasilenia części objawów niepożądanych hormonoterapii i poprawę jakości życia chorych. Istnieją jednak obawy, że postępowanie takie może wiązać się ze skróceniem czasu kontroli nowotworu.
Leczenie raka stercza opornego na kastrację
Ablacja androgenowa pozwala na uzyskanie poprawy u przeważającej większości chorych na raka gruczołu krokowego; w przypadku niewyleczenia miejscowego u praktycznie wszystkich po pewnym czasie, pomimo kontynuacji hormonoterapii, dojdzie jednak do postępu nowotworu. Sytuacja taka jest określana mianem „oporności na kastrację” i definiowana jako postęp choroby (objawowy lub biochemiczny) pomimo kastracyjnego (bardzo niskiego) stężenia testosteronu. Wbrew pozorom nie oznacza to pełnej oporności na leczenie hormonalne; paradoksalnie wydaje się, że w tej fazie raka stercza receptor androgenowy odgrywa rolę nawet większą niż w fazie „hormonowrażliwej”(z tego powodu zrezygnowano ze stosowanej uprzednio nazwy „hormonoopornego raka stercza”).
Choć brak jest danych potwierdzających jednoznacznie wartość takiego postępowania, u chorych na opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wskazane jest utrzymywanie kastracyjnych (niskich, tak jak po usunięciu jąder) stężeń testosteronu. Istnieją obawy, że przywrócenie prawidłowych stężeń androgenów może prowadzić do gwałtownego postępu nowotworu; z drugiej strony przerwanie ablacji androgenowej mogłoby mieć korzystny wpływ na jakość życia chorych. Należy jednak być świadomym, że wszystkie badania nowych leków i metod leczenia w tej grupie chorych były prowadzone u mężczyzn z kastracyjnym poziomem testosteronu – co oznacza, że brak jest danych na temat skuteczności dostępnych leków w sytuacji, kiedy nie jest utrzymana ablacja androgenowa.
Kategoria opornego na kastrację raka stercza obejmuje chorych na nowotwór w różnym stopniu zaawansowania – od ograniczonego do narządu do procesu rozsianego i z różnym nasileniem objawów nowotworu – od całkowicie bezobjawowych do chorych z nasilonymi dolegliwościami wymagającymi intensywnego leczenia objawowego. Dlatego też postępowanie w tej grupie nie jest jednorodne i zależy między innymi od zaawansowania nowotworu, tempa jego postępu (wyrażonego parametrami kinetyki PSA) oraz obecności i nasilenia objawów choroby. Brak jest danych jednoznacznie porównujących skuteczność poszczególnych strategii postępowania.
U chorych bezobjawowych lub z niewielkim nasileniem dolegliwości opcje obejmują ścisłą obserwację lub hormonoterapię II rzutu. U chorych poddanych jedynie ablacji androgenowej standardem jest dołączenie antagonisty receptora androgenowego, pozwalające uzyskać poprawę trwającą zwykle kilka miesięcy. U niewielkiego odsetka chorych (najczęściej u tych, którzy uzyskali dobry efekt po dotychczasowym leczeniu hormonalnym) możliwe jest uzyskanie poprawy po odstawieniu antyandrogenów – ten tzw. „efekt odstawienia antyandrogenów”, wyrażony obniżeniem stężenia PSA o >50% utrzymującym się średnio przez 3-5 miesięcy, obserwowany jest u 15-30% chorych. Inne opcje leczenia hormonalnego, pozwalające uzyskać odpowiedź obiektywną lub biochemiczną u niewielkiego odsetka chorych, to leki hamujące nadnerczową produkcję androgenów (ketokonazol), estrogeny (żeńskie hormony płciowe) i glukokortykoidy (hormony kory nadnerczy).
Lepsze poznanie szlaków pobudzania komórek nowotworowych przez androgeny pozwoliło w ostatnich latach na stworzenie nowych leków działających poprzez wpływ na mechanizmy hormonalne. Leki te są obecnie przedmiotem badań klinicznych w różnych grupach chorych na opornego na kastrację raka stercza. W populacji chorych bez- lub skąpoobjawowych w ostatnim czasie przedstawiono wyniki pierwszego badania, oceniającego skuteczność octanu abirateronu (podawanego w skojarzeniu z prednizonem) w porównaniu do samego prednizonu. Abirateron jest inhibitorem CYP17, odpowiedzialnego za syntezę androgenów w jądrach, nadnerczach i komórkach nowotworowych. W badaniu tym w porównaniu do placebo lek ten pozwolił na uzyskanie znamiennego i klinicznie istotnego wydłużenia czasu przeżycia bez postępu nowotworu (średnio dwukrotnie) i obniżenie ryzyka zgonu (o 25%) .
Kolejnym lekiem pozwalającym na wydłużenie całkowitego czasu przeżycia w populacji chorych o niewielkiej masie nowotworu i niewielkim nasileniu dolegliwości jest sipuleucel-T (szczepionka wykorzystująca autologiczne komórki prezentujące antygen inkubowane z kompleksem kwaśnej fosfatazy sterczowej i GM-CSF). Leczenie to może być stosowane u chorych dotychczas nie leczonych chemicznie lub z progresją po chemioterapii, jego zastosowanie ogranicza jednak konieczność indywidualnego wytwarzania preparatu dla poszczególnych chorych i bardzo wysoki koszt leczenia. Preparat ten nie jest dostępny w Europie.
U chorych z nasilonymi objawami związanymi z nowotworem, masywnymi przerzutami lub gwałtownym postępem choroby standardem leczenia jest chemioterapia oparta na docetakselu z prednizonem. Pozwala ona na wydłużenie czasu przeżycia średnio o około 2 miesiące i uzyskanie lepszej kontroli bólu, w porównaniu z podawaniem mitoksantronu z prednizonem. Leczenie to jest jednak obarczone znaczną liczbą działań ubocznych i wskazania do jego stosowania, szczególnie u chorych w podeszłym wieku, powinny być ustalane indywidualnie. Alternatywnie u chorych w gorszym stanie ogólnym lub z większą ilością schorzeń towarzyszących stosuje się mitoksantron z prednizonem.
U chorych, u których doszło do postępu choroby po leczeniu docetakselem, możliwe jest zastosowanie chemioterapii II rzutu lub nowoczesnych leków wpływających na mechanizmy hormonalne. Kabazitaksel – nowy lek cytostatyczny stosowany łącznie z prednizonem wydłuża całkowity czas przeżycia o ponad 2 miesiące w porównaniu z podawaniem mitoksantronu z prednizonem. Podobnie jak w przypadku docetakselu, leczenie kabazitakselem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań (przede wszystkim uszkodzenia szpiku oraz biegunki). Abirateron stosowany u chorych z postępem nowotworu po leczeniu docetakselem wydłuża średnio czas przeżycia o prawie 4 miesiące oraz poprawia inne oceniane parametry skuteczności, przy bardzo dobrej tolerancji leczenia. Opublikowano też wyniki badań wykazujących znamienne wydłużenie czasu do progresji nowotworu i czasu przeżycia u chorych otrzymujących enzalutamid (MDV3100) – nowy lek blokujący receptor androgenowy, jego transport do jądra i wiązanie z DNA. Z kolei u chorych z przerzutami do kości wydłużenie czasu do powikłań kostnych oraz całkowitego czasu przeżycia uzyskano dzięki zastosowaniu alfaradinu – izotopu 223Ra. 223Ra jest czystym a-emiterem, co oznacza, że zasięg emitowanego przez niego promieniowania jest bardzo krótki (rzędu kilku komórek), co sprawia, że niszczone są przede wszystkim ogniska nowotworu, przy znacząco mniejszym uszkodzeniu szpiku kostnego.
